ЦЕРЕСТЕЛ - ФАРМСТАНДАРТ - Фармакологические свойства

Механизм действия

Элиглустат представляет собой мощный и специфический ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, применяется при болезни Гоше I типа (БГI) как субстрат-редуцирующая терапия (СРТ). СРТ направлена на снижение скорости синтеза основного субстрата глюкозилцерамида (ГЛ-1) с целью достижения нормальной скорости его катаболизма у пациентов с БГI, предотвращения тем самым накопления глюкозилцерамида и уменьшения клинических проявлений заболевания.

Фармакодинамика

В клинических исследованиях с участием ранее не получавших лечения пациентов с БГI плазменные уровни ГЛ-1 были повышены у большинства лиц и снижались на фоне лечения препаратом Церестел. Кроме того, в клиническом исследовании с участием пациентов, состояние которых было стабилизировано на фоне ферментзаместительной терапии (ФЗТ) (то есть, при уже достигнутых терапевтических целях на фоне ФЗТ до начала лечения препаратом Церестел), плазменные уровни ГЛ-1 были нормальными у большинства пациентов и снижались при лечении препаратом Церестел.

Клиническая эффективность и безопасность

Рекомендованные режимы дозирования основываются на моделировании как данных фармакокинетики/фармакодинамики, полученных в ходе применения в клинических исследованиях режимов титрации дозы у промежуточных метаболизаторов (ПМ) и быстрых метаболизаторов (БМ), так и основанных на физиологии данных о фармакокинетике у медленных метаболизаторов (ММ).

Базовое исследование препарата Церестел у пациентов с БГI, ранее не получавших лечение — исследование 02507 (ENGAGE)

Исследование 02507 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое много центровое клиническое исследование с участием 40 пациентов с БГI. В группе препарата Церестел трое пациентов (15 %) получали начальную дозу элиглустата 42 мг два раза в сутки в течение 9-ти месячного периода первичного анализа, а 17 пациентов (85 %) получали терапию с повышением дозы до 84 мг два раза в сутки на основании остаточной плазменной концентрации.

КН = Кратные норме;

ДИ — доверительный интервал

* Исходно средние объёмы селезёнки составляли 12,5 и 13,9 КН в группах плацебо и препарата Церестел соответственно, а средние объёмы печени составляли 1,4 КН для обеих групп. Средние уровни гемоглобина составляли 12,8 и 12,1 г/дл, а количество тромбоцитов — 78,5 и 75,1 × 109/л соответственно.

** Оценки и значения р основаны на модели ковариационного анализа.

Во время открытого расширенного периода пациенты, продолжавшие прием препарата Церестел (n = 18), продемонстрировали дальнейшее улучшение (изменение от исходного значения) показателей уровня гемоглобина (1,02 г/дл), количества тромбоцитов (58,16 %) и объёмов селезёнки и печени (-44,61 % и -11,18 % соответственно) через 18 месяцев лечения.

У всех пациентов отмечалось уменьшение объёма селезенки на 20 % и более через 18 месяцев, а у подавляющего большинства пациентов (16/18) было достигнуто уменьшение объёма селезёнки более чем на 30 %.

Долгосрочные клинические исходы у пациентов с БГI, ранее не получавших лечение — исследование 304

Исследование 304 представляло собой неконтролируемое открытое многоцентровое исследование препарата Церестел у 26 пациентов. Девятнадцать пациентов завершили четырёхлетний курс лечения. Пятнадцать из них (79 %) получали терапию с повышением дозы элиглустата до 84 мг два раза в сутки; 4 пациента (21 %) продолжали получать 42 мг два раза в сутки.

На фоне применения препарата Церестел было продемонстрировано уменьшение объёма органов и улучшение гематологических показателей в течение четырёхлетнего периода лечения (Таблица 2).

КН = кратные норме

*Парный t-критерий

Базовое исследование препарата Церестел у пациентов с БГI, переходящих с ФЗТ — исследование 02607 (ENCORE)

Исследование 02607 представляло собой рандомизированное открытое активноконтролируемое много центровое исследование по доказательству не меньшей эффективности препарата с участием 159 пациентов, состояние которых было ранее стабилизировано с помощью ФЗТ. В группе препарата Церестел 34 пациента (32 %) получали лечение с повышением дозы элиглустата до 84 мг два раза в сутки, 51 пациент (48 %) — до 127 мг два раза в сутки в течение 12-месячного периода первичного анализа, а 21 пациент (20 %) продолжал получать препарат в дозе 42 мг два раза в сутки.

На основании совокупных данных обо всех дозах, изученных в этом исследовании, препарат Церестел соответствовал критериям, установленным в этом исследовании для констатации не меньшей эффективности в сравнении с препаратом Церезим (имиглюцераза) в поддержании стабильного состояния пациента. Через 12 месяцев лечения процент пациентов, достигших первичной комбинированной конечной точки (включающей все четыре компонента, указанных в Таблице 3), составлял 84,8 % [95%-ный доверительный интервал 76,2 % — 91,3 %] для группы препарата Церестел в сравнении с 93,6 % [95 %-ный доверительный интервал 82,5 % — 98,7 %] для группы препарата Церезим. Из числа пациентов, которые не достигли критериев стабильности по отдельным компонентам, 12 из 15 пациентов в группе препарата Церестел и 3 из 3 пациентов в группе препарата Церезим оставались в рамках достигнутых терапевтических целей для БП.

Не отмечалось клинически значимых различий между группами в отношении всех четырёх параметров заболевания (Таблица 3).

КН = Кратные норме, ДИ = доверительный интервал

*Исключая пациентов с тотальной спленэктомией.

а Критерии стабильности основываются на изменениях между исходными значениями и значениями через 12 месяцев: снижение уровня гемоглобина ≤1,5 г/дл, снижение количества тромбоцитов ≤25 %, увеличение объёма печени ≤20 % и увеличение объёма селезенки ≤25 %. Во время открытого расширенного периода процент пациентов, соответствующих комбинированной конечной точке стабильности, сохранялся на уровне 87,4 % через 24 месяца лечения препаратом Церестел. Отдельные показатели заболевания (объём селезёнки, объем печени, уровни гемоглобина и количество тромбоцитов) оставались стабильными в течение 24 месяцев.

Опыт клинического применения у медленных метаболизаторов (ММ) и сверхбыстрых метаболизаторов (СБМ) по изоферменту CYP2D6

Имеется ограниченный опыт лечения препаратом Церестел пациентов, которые являются ММ или СБМ. В периодах первичного анализа трёх клинических исследований в целом 5 ММ и 5 СБМ получали лечение препаратом Церестел. Все ММ получали 42 мг элиглустата два раза в сутки, и четверо из них (80 %) имели адекватный клинический ответ. Большинство СБМ (80 %) получали лечение с повышением дозы до 127 мг два раза в сутки, и все они имели адекватные клинические ответы. У одного СБМ, который получал препарат в дозе 84 мг два раза в сутки, не отмечалось адекватного ответа.

Ожидается, что прогнозируемое воздействие при применении элиглустата в дозе 84 мг один раз в сутки у пациентов, которые являются ММ, будет аналогично воздействию, наблюдаемому при применении элиглустата в дозе 84 мг два раза в сутки у промежуточных метаболизаторов (ПМ) по изофременту CYP2D6. У пациентов, являющихся СБМ, может быть не достигнута концентрация препарата, адекватная для достижения терапевтического эффекта. Таким пациентам не могут быть даны рекомендации по дозировке препарата.

Влияние на патологию скелета

В исследовании 02507, согласно данным МРТ, балльная оценка общей инфильтрации костного мозга (Bone Marrow Burden, ВМВ) на уровне поясничного отдела позвоночника и бедра у пациентов, получавших лечение препаратом Церестел, снизилась в среднем на 1,1 пункта через 9 месяцев (n = 20) и на 2,15 пункта через 18 месяцев (n = 18).

Процент получавших лечение препаратом Церестел пациентов, у которых отмечалось значимое снижение общей балльной оценки ВМВ как минимум на 2 пункта, увеличился с 26 % (n = 5) через 9 месяцев до 44 % (n = 8) через 18 месяцев терапии.

Через 18 месяцев лечения препаратом Церестел средний Т-показатель оценки минеральной плотности костной ткани (МПКТ) на уровне поясничного отдела позвоночника увеличился с -1,06 (стандартное отклонение 0,82) (n = 17) до -0,91 (стандартное отклонение 0,88) (n = 15). Результаты исследования 304 показывают, что достигнутое состояниекостной ткани сохраняется или продолжает улучшаться в течение 4-х лет терапии препаратом Церестел.

Электрокардиографическая оценка

На фоне применения однократных доз элиглустата вплоть до 675 мг не наблюдалось клинически значимого удлинения интервала QTc.

Скорректированный по частоте сердечных сокращений с использованием формулы Фредеричи интервал QT (QTcF) был оценен в ходе рандомизированного плацебо- и активноконтролируемого (моксифлоксацин 400 мг) перекрестного исследования однократной дозы у 47 здоровых лиц. В этом исследовании с продемонстрированной способностью определять незначительные эффекты верхняя граница одностороннего 95%-ного доверительного интервала для наибольшего плацебо-скорректированного и скорректированного по исходной величине интервала QTcF находилась ниже 10 мсек — порогового значения, вызывающего особый интерес регуляторных органов. Несмотря на то, что не было выявлено очевидного влияния на частоту сердечных сокращений, наблюдалось дозозависимое удлинение интервалов PR, QRS и QTcd в плацебо-контролируемой группе.

На основании моделирования данных фармакокинетики/фармакодинамики ожидается, что плазменные концентрации элиглустата, в 11 раз превышающие Сmах, будут вызывать среднее (верхняя граница 95%-ного доверительного интервала) удлинение интервалов PR, QRS и QTcF, равное 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) и 12,3 (14,2) мсек соответственно.

Применение у детей

Европейское агентство лекарственных средств отменило обязательство представить результаты исследований препарата Церестел во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Гоше II типа (смотрите раздел «Особые популяции» для получения информации об использовании в педиатрической практике).

Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство представить

результаты исследований препарата Церестел в подгруппах педиатрической популяции в возрасте с 24 месяцев до 18 лет при болезни Гоше I и III типа (смотрите раздел «Особые популяции» для получения информации об использовании в педиатрической практике).

На страницу препарата ЦЕРЕСТЕЛ - ФАРМСТАНДАРТ

Предыдущий пункт описания препарата ЦЕРЕСТЕЛ - ФАРМСТАНДАРТ

Следующий пункт описания препарата ЦЕРЕСТЕЛ - ФАРМСТАНДАРТ