БРИВИАК - Фармакокинетика

Бриварацетам характеризуется линейной и независимой от длительности терапии фармакокинетикой, низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью, а также полной абсорбцией, очень небольшой степенью связывания с белками плазмы, экскрецией почками после экстенсивной биотрансформации и наличием фармакологически неактивных метаболитов.

Всасывание

Бриварацетам быстро и полностью абсорбируется после приёма внутрь, и его абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100 %. Медиана времени достижения максимальной концентрации (Тmax) при приёме таблеток натощак составляет 1 час (разброс значений Тmax от 0,25 до 3 ч).

Одновременный прием бриварацетама с пищей с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания (медиана Тmax 3 ч) и снижает максимальную концентрацию препарата в плазме на 37 %, в то время как степень всасывания остается неизменной. Распределение

Бриварацетам мало связывается с белками плазмы (≤20 %). Объём распределения составляет 0,5 л/кг, что близко по значению к общему объёму жидкости в организме. Благодаря липофильности (Log Р) бриварацетам хорошо проникает через клеточные мембраны.

Метаболизм

Бриварацетам первично метаболизируется путём гидролиза амидной составляющей с образованием соответствующей карбоновой кислоты (приблизительно 60 % от дозы), вторично — путём гидроксилирования пропиловой боковой цепи (приблизительно 30 % от дозы). Гидролиз амидной составляющей с образованием карбоновой кислоты (34 % дозы, выведенной почками) опосредуется печёночной и внепечёночной амидазой. In vitro гидроксилирование бриварацетама опосредуется первично изоферментом системы цитохрома P450 CYP2C19. Оба метаболита при дальнейшем превращении образуют гидроксилированную кислоту. In vivo у людей с неактивным изоферментом CYP2C19 вследствие мутации, образование гидроксиметаболита снижено в 10 раз, тогда как концентрация бриварацетама повышается на 22 % или 42% у субъектов с одним или обеими мутировавшими аллелями. Указанные три метаболита не обладают фармакологической активностью.

Выведение

Бриварацетам преимущественно метаболизируется и выводится почками. Более 95 % дозы, включая метаболиты, выводится почками в течение 72 часов после приёма.

Менее 1 % дозы выводится кишечником и менее 10 % дозы выводится в неизменённом виде почками. Терминальный период полувыведения бриварацетама (T½) составляет приблизительно 9 часов. Общий плазменный клиренс бриварацетама у пациентов составляет 3,6 л/ч.

Линейность

Фармакокинетика пропорциональна дозе в диапазоне от 10 до, по крайней мере, 600 мг. Лекарственные взаимодействия

Бриварацетам выводится по нескольким путям, включая экскрецию почками, не опосредованный изоферментами системы цитохрома P450 гидролиз и опосредованное изоферментами системы цитохрома P450 окисление. В исследованиях in vitro показано, что бриварацетам не является субстратом человеческого гликопротеина (P-gp), протеинов человека, отвечающих за множественную лекарственную резистентность (MRP1 и MRP2) и, вероятно, полипептидов-переносчиков органических анионов 1В1 (OATP1B1) и (OATP1B3).

Эксперименты in vitro показали, что биотрансформация бриварацетама существенно не зависит от ингибиторов изоферментов CYP (например, CYP1А, 2С8, 2С9, 2D6 и 3А4).

В исследованиях in vitro показано, что бриварацетам не является ингибитором изоферментов CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8. 2С9, 2D6, 3А4 или транспортеров P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-К, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и ОСП в концентрациях, сопоставимых с применяемыми в клинике. Также в исследованиях in vitro бриварацетам не индуцировал изофермент CYP1А2.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

У пожилых (65 лет и старше)

В исследовании у пациентов пожилого возраста (в возрасте 65-79 лет, с клиренсом креатинина 53-98 мл/мин/1,73 м2), получавших бриварацетам в дозе 400 мг/сутки за два приёма, период полувыведения препарата составил 7,9 часа и 9,3 часа в группах 65-75 лет и старше 75 лет, соответственно. В равновесном состоянии клиренс бриварацетама у пожилых пациентов был близким (0,76 мл/мин/кг) к клиренсу у здоровых молодых мужчин (0,83 мл/мин/кг).

У пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м2, без потребности в гемодиализе) концентрация бриварацетама в плазме (определяемая по AUC) была умеренно повышена (на 21 %) по сравнению с аналогичным показателем у здоровых добровольцев. При этом, концентрации кислотных, гидроксильных и гидроксикислотных метаболитов повышались в 3, 4 и 21 раз, соответственно. Почечный клиренс указанных неактивных метаболитов снижался в 10 раз. По результатам доклинических исследований безопасность гидроксикислотных метаболитов не вызвала опасений.

Бриварацетам не изучали у пациентов, находящихся на гемодиализе.

У пациентов с нарушением функции печени

Фармакокинетическое исследование у пациентов с циррозом печени (А, В, С по Child- Pugh) выявило сопоставимое повышение экспозиции бриварацетама, независимо от степени выраженности заболевания (50 %, 57% и 59%), в сравнении с контрольной группой здоровых добровольцев.

У детей

В фармакокинетическом исследовании у 99 детей в возрасте от 1 месяца до 16 лет, получавших раствор бриварацетама внутрь, концентрация бриварацетама в плазме была пропорциональна принятой дозе во всех возрастных группах. Данные популяционного фармакокинетического моделирования показали, что доза 2,0 мг/кг два раза в сутки приводит к такой же средней равновесной концентрации в плазме, как доза 100 мг два раза в сутки у взрослых.

Влияние веса

Выявлено снижение равновесной концентрации бриварацетама в плазме крови на 40 % у пациентов с массой тела в диапазоне от 46 до 115 кг. Однако такое различие в фармакокинетике бриварацетама расценено как клинически незначимое.

Влияние пола

Клинически значимых различий в фармакокинетике бриварацетама у пациентов разного пола не выявлено.

Влияние расы

Раса (европеоидная, монголоидная) не оказывала значимого влияния на параметры фармакокинетики бриварацетама, по результатам популяционного фармакокинетического моделирования у больных эпилепсией. Количество пациентов другого этнического происхождения было ограниченным.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимоотношение

Значение концентрации бриварацетама в плазме, составляющее 50 % от максимально эффективной концентрации (ЕС50) соответствует 0,57 мг/л. Данная концентрация в плазме несколько превышает медиану значения экспозиции бриварацетама после приёма дозы 50 мг/сутки. Дальнейшее снижение частоты судорожных припадков отмечено при увеличении дозы до 100 мг/сутки, эффективность достигает плато при приёме препарата в дозе 200 мг/сутки.

На страницу препарата БРИВИАК

Предыдущий пункт описания препарата БРИВИАК

Следующий пункт описания препарата БРИВИАК