БОЗУЛИФ - Фармакокинетика

Всасывание

После однократного приёма бозутиниба в дозе 500 мг, во время приёма пищи абсолютная биодоступность составляла 34 %. Всасывание препарата было относительно медленным;

медиана времени до достижения максимальной концентрации (tmax) составляла 6 ч. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) и площади под кривой «концентрация–время» (AUC) составили 112 нг/мл и 2740 нг × ч/мл.

Повышение значений AUC и Сmах бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Пища повышала значения Сmах бозутиниба в 1,8 раза и AUC бозутиниба в 1,7 раза по сравнению с его приёмом натощак.

После 15 дней ежедневного приёма таблеток бозутиниба в дозе 500 мг во время приёма пищи у пациентов с ХМЛ средние значения Сmаx составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC — 3650 нг × ч/мл.

Растворимость бозутиниба в воде in vitro зависит от pH. Лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Распределение

После однократного приёма бозутиниба в дозе 120 мг внутривенно средний объём распределения препарата составлял 2441 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro (на 94 %); данный показатель не зависел от концентрации препарата.

Метаболизм

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени.

После однократного и многократного приёма бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6).

Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25 % от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита — 19 % от исходного вещества.

На долю всех трёх метаболитов приходилось ≤ 5 % активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов.

В фекалиях бозутиниб и N-деметилбозутиниб являлись основными связанными с препаратом компонентами.

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома P450 (CYP), участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A5 не принимали участие в метаболизме бозутиниба. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMО3 и FMО5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

Выведение

При применении бозутиниба однократно, внутривенно, в дозе 120 мг, среднее значение периода полувыведения в терминальной фазе (t½) составляло 35,5 ч; средний клиренс (Сl) — 63,6 л/ч.

У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [14С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6 % общей введённой дозы меченого препарата.

Основной путь выведения — через кишечник (91,3 % от введённой дозы); 3,29 % от введённой дозы выводится через почки. Экскреция препарата была быстрой: 75 % от введённой дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизменённого бозутиниба через почки была низкой, приблизительно 1 % от введённой дозы.

Применение в особых популяциях

Пациенты с нарушением функции печени

Выло показано, что значения Сmах бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов А, В и С по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2,4 раза, 2 раза и 1,5 раза, соответственно, а значения AUC бозутиниба в плазме крови — в 2,3 раза, 2 раза и 1,9 раза, соответственно. Кроме того, у пациентов с нарушением функции печени отмечалось удлинение значений t½ бозутиниба.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики предполагается, что приём бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени в суточной дозе 200 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина (КК) ≤ 50 мл/мин) и тяжёлой (КК < 30 мл/мин) степени отмечалось повышение значений AUC на 35 % и 60 %, соответственно. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени не отмечалось изменений в воздействии препарата.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что приём препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени в суточной дозе 300 мг обеспечивает значения AUC аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Значения периода полувыведения бозутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.

На страницу препарата БОЗУЛИФ

Предыдущий пункт описания препарата БОЗУЛИФ

Следующий пункт описания препарата БОЗУЛИФ