БОЗЕНТАН КАНОН - Фармакокинетика

Фармакокинетика бозентана изучена в основном у здоровых добровольцев. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что экспозиция бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приёма бозентана. Клиренс и объём распределения снижаются при увеличении внутривенной дозы и с течением времени. После приёма внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приёме внутрь более высоких доз бозентана максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и AUC (площадь под кривой «концентрация–время») увеличиваются менее пропорционально дозе.

Всасывание

Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приёма внутрь составляет около 50 % и не зависит от времени приёма пищи. Сmax в плазме крови достигается через 3–5 ч после приёма препарата внутрь.

Распределение

Бозентан в высокой степени (более 98 %) связывается с белками плазмы крови, в основном, с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного внутривенного введения в дозе 250 мг объём распределения составляет около 18 л.

Метаболизм и выведение

После однократного внутривенного введения бозентана в дозе 250 мг клиренс его составляет 8,2 л/ч, период полувыведения (T½) — 5,4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно до 50–65 % от значений концентрации при однократном применении. Снижение, вероятно, обусловлено автоиндукцией метаболизирующих печёночных ферментов. Состояние устойчивого равновесия достигается в течение 3–5 дней.

Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A4. Бозентан выводится через кишечник с желчью, менее 3 % принятой внутрь дозы выводится почками.

Бозентан образует 3 метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит выводится преимущественно в неизменённом виде с желчью. У взрослых пациентов системное воздействие активного метаболита выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (помпы выведения солей желчных кислот) в культуре гепатоцитов.

В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8. 2С9, 2D6, 2Е1, 3Л4). Следовательно, бозентан не повышает в крови концентрацию лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Результаты исследований предполагают, что па фармакокинетику бозентана у взрослых пациентов не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст.

Дети

Результаты исследования фармакокинетики однократной и многократных доз бозентана при приёме внутрь у 19 детей с ЛАГ в возрасте от 3 до 15 лет (приём в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день, АС-052-356 [BREATHE-3]), свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана снижается со временем в полном соответствии с автоиндукционными свойствами препарата. Средние значения AUC (CV %) бозентана у детей, получающих бозентан в дозах 31,25 мг, 62,5 мг или 125 мг 2 раза в день, составляли 3,496 (49), 5,428 (79), и 6,124 (27) нг × ч/мл, соответственно, и были ниже среднего значения этого показателя (8,149 (47) нг × ч/мл) у взрослых пациентов с ЛАГ, принимавших бозентан в дозе 125 мг 2 раза в день. В равновесном состоянии системное воздействие у детей с массой тела 10–20 кг. 20–40 кг и более 40 кг составило, соответственно, 43 %, 67 % и 75 %, от соответствующих показателей у взрослых.

Нарушение функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью), существенных изменений показателей фармакокинетики препарата не отмечено. У этих пациентов равновесная AUC бозентана была па 9 % выше, а его активного метаболита, Ro 48–5033, — на 33 % выше по сравнению с аналогичным показателем здоровых добровольцев. Влияние печёночной недостаточности умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетические параметры бозентана и его основного метаболита, Ro 48–5033, изучали у 5 пациентов с ЛАГ, обусловленной портальной гипертензией, и печёночной недостаточностью умеренной степени тяжести, а также у 3 пациентов с ЛАГ, обусловленной другими причинами, и нормальной функцией печени. У пациентов с печёночной недостаточностью класса В среднее значение (95 % доверительный интервал, ДИ) равновесной AUC бозентана составило 360 (212–613) нг × ч/мл, то есть было в 4,7 раза выше, а среднее значение (95 % ДИ) AUC активного метаболита Ro 48–5033 составило 106 (58,4-192) нг × ч/мл, то есть в 12,4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее [95 % ДИ] AUC: 76,1 [9,07– 638] нг × ч/мл; Ro 48–5033: среднее [95 % ДИ] AUC: 8,57 [1,28–57,2] нг × ч/мл). Несмотря на небольшое число пациентов и высокую вариабельность полученных данных, эти результаты указывают на значительное увеличение системной экспозиции бозентана и его основного метаболита Ro 48–5033 у пациентов е печёночной недостаточностью умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью). Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Применение бозентана противопоказано у пациентов с умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью (класс В или С по классификации Чайлд-Пью, см. раздел «Противопоказания»),

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина, КК, 15–30 мл/мин), концентрация бозентана в плазме крови снижается примерно на 10 %. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению е пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы. Применение бозентана на фоне гемодиализа не изучали. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

На страницу препарата БОЗЕНТАН КАНОН

Предыдущий пункт описания препарата БОЗЕНТАН КАНОН

Следующий пункт описания препарата БОЗЕНТАН КАНОН