БОЗЕНТАН - ВЕРТЕКС - Побочное действие

В 20 плацебо-контролируемых клинических исследованиях, проведённых по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг, а 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) считали события, которые наблюдались у 1 % и более пациентов, получавших бозентан, с частотой, по крайней мере, на 0,5 % выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто отмечали головную боль (11,5 %), отёки или задержку жидкости (13,2 %), изменение показателей функциональных «печёночных» тестов (10,9 %) и анемию/снижение гемоглобина (9,9 %).Применение бозентана ассоциировалось с дозозависимым повышением активности «печёночных» трансаминаз и снижением гемоглобина (см. раздел «Особые указания»).Указанные ниже НЛР зарегистрированы в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде. Не отмечено клинически значимых различий между НЛР в обшей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения:

очень часто ≥1/10;часто от ≥1/100 до <1/10;нечасто от ≥1/1 000 до <1/100;редко от ≥1/10 000 до <1/1 000;очень редко <1/10 000, включая отдельные сообщения;

частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто — анемия, снижение гемоглобина;

нечасто — тромбоцитопения1, нейтропения, лейкопения1; частота неизвестна — анемия или снижение гемоглобина, требующие гемотрансфузии.

Нарушения со стороны иммунной системы:

часто — реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь)2; редко — анафилактические реакции и/или ангионевротический отёк1.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто — головная боль3; часто — обморок1,4.

Нарушения со стороны сердца:

часто — ощущение сердцебиения1,4.

Нарушения со стороны сосудов:

часто — «приливы» крови к коже лица, снижение АД1,4.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто — отёк слизистой оболочки носа1.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень часто — изменение показателей функции печени;

нечасто — повышение активности «печёночных» трансаминаз (ACT, АЛТ) вследствие гепатита (включая возможное обострение существующего гепатита) и/или желтухи1; редко — цирроз печени, печёночная недостаточность1.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто — эритема.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

очень часто — отёки, задержка жидкости5.

1 Данные получены из пострегистрационных наблюдений, частота определена с помощью статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических исследований.

2 Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9 % пациентов, которые получали бозентан и у 9,1 % — плацебо.

3 Головную боль отмечали 11,5 % пациентов, которые получали бозентан, и 9,8 % — плацебо.

4 Данные реакции также могут быть обусловлены основным заболеванием.

5 Появление отёков и задержку жидкости отмечали 13,2 % пациентов, которые получали бозентан, и 10,9 % — плацебо.

В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени неизвестной этиологии на фоне длительной терапии бозентаном у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих другие лекарственные препараты. Также зарегистрированы редкие случаи развития печёночной недостаточности. Эти наблюдения подтверждают необходимость обязательного ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения бозентаном (см. раздел «Особые указания»).

Неконтролируемые клинические исследования у детей

Профиль безопасности бозентана у детей (BREATHE-3: n = 19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в день в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали «приливы» крови (21 %), головную боль и изменение показателей функциональных «печёночных» тестов (16 % для каждой НЛР).

Обобщённый анализ результатов неконтролируемых педиатрических исследований бозентана (в лекарственной форме диспергируемые таблетки по 32 мг) включал данные 100 детей с ЛАГ. Бозентан назначали в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день (n = 33), 2 мг/кг массы тела 3 раза в день (n = 31) или 4 мг/кг массы тела 2 раза в день (n = 36). В момент включения в исследование возраст 6 пациентов составлял от 3 месяцев до 1 года, 15 пациентов — от 1 года до 2 лет и 79 пациентов — от 2 до 12 лет. Медиана продолжительности лечения составила 71,8 недель (от 0,4 до 258 недель).

Профиль безопасности у детей по данным объединённого анализа был таким же, как в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ, кроме частоты инфекционных осложнений, которые были более частыми у детей, чем у взрослых (69 % в сравнении с 41,3 %). Это отличие частично может быть объяснено более длительным лечением у детей (медиана 71,8 недель) в сравнении со взрослыми (медиана 17,4 недель). Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей (25 %), лёгочная (артериальная) гипертензия (20 %), назофарингит (17 %), пирексия (15 %), рвота (13 %), бронхит (10 %), боль в животе (10 %) и диарея (10 %). Частота нежелательных явлений существенно не различалась у пациентов младше или старше 2 лет, однако этот вывод основан на данных только 21 пациента в возрасте до 2 лет и 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Нарушения функции печени и анемия/снижение гемоглобина наблюдались у 9 % и 5 % пациентов, соответственно.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с персистирующей лёгочной артериальной гипертензией новорождённых (ПЛАГН, исследование FUTURE-4) 13 новорождённых получали бозентан (в лекарственной форме диспергируемые таблетки) в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день, 8 пациентов получали плацебо. Медиана продолжительности лечения бозентаном и приёма плацебо составили, соответственно, 4,5 дня (от 0,5 до 10 дней) и 4,0 дня (от 2,5 до 6,5 дней). Самыми частыми нежелательными явлениями у детей, получавших бозентан и плацебо, были, соответственно, анемия или снижение гемоглобина (7 и 2 пациентов), генерализованные отеки (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов).Изменение лабораторных показателей

Изменение показателей функциональных «печёночных» тестовВ клинической практике применение бозентана сопровождалось дозозависимым повышением активности «печёночных» трансаминаз в течение 26 недель лечения, которое развивалось постепенно и, как правило, бессимптомно. В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени и печёночной недостаточности. Механизм развития этих НЛР неясен. Повышенная активность «печёночных» трансаминаз может спонтанно нормализоваться на фоне применения бозентана в поддерживающей дозе или после её снижения. Тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться (см. раздел «Особые указания»).

В 20 проведённых плацебо-контролируемых исследованиях повышение активности «печёночных» трансаминаз в 3 раза и более ВГН отмечено у 11,2 % пациентов, получавших бозентан, и у 2,4 % — плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН зарегистрировано у 3,6 % пациентов, получающих бозентан, и у 0,4 % — плацебо.

Отмечено, что на фоне лечения бозентаном повышение активности «печёночных» трансаминаз сочеталось с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) при отсутствии у пациентов обструкции желчевыводящих путей в 0,2 % случаев (5 пациентов), а на фоне применения плацебо — в 0,3 % случаев (6 пациентов).

При обобщённом анализе данных, полученных у 100 детей с ЛАГ (неконтролируемые педиатрические исследования FUTURE 1/2 и FUTURE З/Extension), повышение активности «печёночных» трансаминаз в 3 раза и более ВГН наблюдалось у 2 % пациентов.

У 13 новорождённых с ПЛАГН (исследование FUTURE-4), которые получали бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день менее 10 дней (от 0,5 до 10 дней), не наблюдали повышения активности «печёночных» трансаминаз в 3 раза и более ВГН, но через 3 дня после отмены бозентана у одного пациента был диагностирован гепатит.

Гемоглобин

В плацебо-контролируемых исследованиях снижение гемоглобина в сравнении с исходным до уровня ниже 100 г/л было отмечено у 8,0 % взрослых пациентов, получающих бозентан, и у 3,9 % — плацебо (см. раздел «Особые указания»). При обобщённом анализе данных, полученных у 100 детей с ЛАГ (неконтролируемые педиатрические исследования FUTURE 1/2 и FUTURE З/Extension), снижение гемоглобина в сравнении с исходным до уровня ниже 100 г/л наблюдалось у 10 % пациентов. Снижение гемоглобина ниже /л отмечено не было.

У 6 из 13 новорождённых с ПЛАГН (исследование FUTURE-4) отмечали снижение гемоглобина от исходно нормального до уровня ниже нижней границы нормы на фоне лечения бозентаном.

На страницу препарата БОЗЕНТАН - ВЕРТЕКС

Предыдущий пункт описания препарата БОЗЕНТАН - ВЕРТЕКС

Следующий пункт описания препарата БОЗЕНТАН - ВЕРТЕКС