БОЗЕНТАН - ВЕРТЕКС - Особые указания

У пациентов с тяжёлой ЛАГ эффективность применения бозентана не установлена. При ухудшении клинического состояния пациента целесообразно рассмотреть назначение других средств, рекомендованных при тяжёлой стадии заболевания (например, эпопростенола) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Не установлено соотношение пользы и риска применения бозентана у пациентов с ЛАГ Ⅰ ФК по классификации ВОЗ.

Препарат можно назначать только в случае, если систолическое АД выше 85 мм рт. ст.

Не установлена способность бозентана влиять на заживление уже существующих дигитальных язв.

Функция печени

Повышение активности ACT и/или АЛТ на фоне применения бозентана носит дозозависимый характер. Изменение активности «печёночных» трансаминаз обычно происходит в течение первых 26 недель терапии, но может возникать и в более поздние сроки (см. раздел «Побочное действие»). Указанное повышение может частично объясняться конкурентным ингибированием выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, но, возможно, существуют и другие, не вполне изученные, механизмы, приводящие к нарушению функции печени. Нельзя исключить накопление бозентана в гепатоцитах, приводящее к цитолизу и потенциально тяжёлому повреждению печени, а также иммунологические механизмы. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении бозентана с лекарственными средствами, ингибиторами BSEP, такими как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, хотя эти данные ограничены (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Необходим контроль активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ, ACT) перед началом терапии бозентаном, а затем 1 раз в месяц в период лечения. Кроме этого, активность «печёночных» трансаминаз следует определять через 2 недели после каждого повышения дозы препарата.

Рекомендации по контролю и лечению в случае повышения активности АЛТ/АСТ Активность АЛТ/АСТ >3 и ≤5 раз выше ВГН

Результат должен быть подтверждён при повторном определении активности АСТ/АЛТ.

При подтверждении повышения активности ACT и АЛТ решение о продолжении лечения препаратом, возможно, в сниженной дозе, или его прекращении, должно приниматься в каждом конкретном случае (см. раздел «Способ применения и дозы»). Контроль активности «печёночных» трансаминаз следует проводить, по крайней мере, каждые 2 недели. Если активность «печёночных» трансаминаз возвращается к исходным показателям, нужно оценить возможность продолжения или возобновления приёма препарата в режиме, указанном ниже.

Активность АЛТ/АСТ >5 и ≤8 раз выше ВГН

Результат должен быть подтверждён при повторном определении активности АСТ/АЛТ.

При подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить препарат, а контроль активности «печёночных» трансаминаз проводить, по крайней мере, каждые 2 недели. Если активность «печёночных» трансаминаз вернулась к исходным показателям, нужно оценить возможность возобновления приёма препарата в режиме, указанном ниже.

Активность АЛТ/АСТ >8 раз выше ВГН

Терапию следует прекратить, возобновление приёма препарата исключается. При сопутствующих клинических симптомах поражения печени, то есть при наличии: тошноты, рвоты, лихорадки, болей в животе, желтухи, повышенной сонливости и слабости, гриппоподобного синдрома (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию препаратом следует прекратить, возобновление приёма препарата исключается.

Возобновление терапии

Возобновить терапию бозентаном можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск, а активность «печёночных» трансаминаз вернулась к исходным (до начала лечения) показателям. Рекомендуется консультация врача-гепатолога. Терапию следует возобновлять согласно рекомендациям, изложенным в разделе «Способ применения и дозы» настоящей инструкции.

Активность «печёночных» трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновлении терапии препаратом, затем повторить контроль через 2 недели, после чего выполнить изложенные выше рекомендации.

Гемоглобин

На фоне лечения бозентаном отмечено дозозависимое снижение гемоглобина (см. раздел «Побочное действие»). В плацебо-контролируемых исследованиях снижение гемоглобина, связанное с применением бозентана, не было прогрессирующим, показатели гемоглобина стабилизировались после первых 4–12 недель терапии. Рекомендуется определять гемоглобин перед началом терапии препаратом 1 раз в месяц в течение первых 4 месяцев терапии и в последующем — 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причины анемии и решения вопроса о необходимости проведения соответствующей терапии. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях анемии, потребовавших переливания эритроцитарной массы (см. раздел «Побочное действие»).

Терапия у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом

Поскольку на фоне приёма бозентана эффективность гормональных контрацептивных средств может снижаться, а беременность способствует ухудшению течения ЛАГ, и, принимая во внимание данные о тератогенном действии, выявленном у животных:

препарат может быть назначен женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом ТОЛЬКО на фоне применения надёжных методов контрацепции, и в случае отрицательного результата теста на беременность до начала лечения;

метод гормональной контрацепции не следует применять, как единственный в период лечения препаратом;

тест на беременность рекомендуется проводить 1 раз в месяц для установления беременности на ранних сроках.

Подробную информацию см. в разделах «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».

Веноокклюзионная болезнь лёгких

Случаи развития отёка лёгких отмечены у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких на фоне применения сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина).

Таким образом, если во время лечения препаратом у пациентов с ЛАГ появляются признаки отёка лёгких, следует учитывать возможность наличия сопутствующего веноокклюзионного заболевания. В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития отёка лёгких на фоне приёма бозентана у пациентов с подозрением на веноокклюзионную болезнь лёгких.

Пациенты с ЛАГ и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Специальных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводили. Тем не менее, 1611 пациентов (из них 804 получали бозентан, а 807 — плацебо) с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) наблюдали в среднем в течение 1,5 лет в плацебо-контролируемом исследовании. В этом исследовании отмечено увеличение количества госпитализаций в связи с ХСН в течение первых 4–8 недель лечения бозентаном, причиной которых могло быть увеличение задержки жидкости в организме. Задержка жидкости проявлялась быстрым увеличением массы тела, снижением гемоглобина и усилением отёков нижних конечностей. По завершении исследования не было отмечено различий в числе госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и частоте смертельных исходов у пациентов, принимавших бозентан или плацебо. Следовательно, обследование пациентов должно быть направлено на выявление задержки жидкости (например, увеличения массы тела), особенно в случае сопутствующей тяжёлой систолической дисфункции. При появлении симптомов задержки жидкости пациенту следует назначить диуретики или увеличить их дозу. У пациентов с задержкой жидкости следует принимать решение о применении диуретиков до начала лечения препаратом.

ЛАГ и ВИЧ-инфекция

Опыт применения бозентана у пациентов с ЛАГ и ВИЧ-инфекцией, получавших антиретровирусную терапию, ограничен. Результаты изучения взаимодействия бозентана и комбинации лопинавир+ритонавир при их совместном применении у здоровых добровольцев показали увеличение концентрации бозентана, которая достигает максимальных значений в течение первых 4 дней (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При назначении препарата пациентам, принимающим ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, следует уделять особое внимание переносимости препарата, особенно в начале лечения, принимая во внимание риск развития артериальной гипотензии и изменение функциональных «печёночных» тестов.

При одновременном применении бозентана и антиретровирусных препаратов нельзя исключить отсроченное негативное влияние на печень и развитие НЛР со стороны крови.

Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов системы цитохрома P450, активность антиретровирусной терапии может снижаться, поэтому у таких пациентов эффективность терапии ВИЧ необходимо тщательно контролировать.

ЛАГ, обусловленная тяжёлой хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ)

Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в 12-недельном неконтролируемом исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате ХОБЛ тяжёлого течения. Результаты исследования свидетельствуют об увеличении минутного объёма вентиляции лёгких и снижении насыщения кислородом;

из НЛР наиболее часто отмечалась одышка, прекращавшаяся после отмены бозентана.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение бозентана и циклоспорина А противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется. Более подробная информация указана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Комбинированной терапии бозентаном и ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать.

На страницу препарата БОЗЕНТАН - ВЕРТЕКС

Предыдущий пункт описания препарата БОЗЕНТАН - ВЕРТЕКС

Следующий пункт описания препарата БОЗЕНТАН - ВЕРТЕКС