БОЗЕНТАН - АСПЕКТУС ФАРМА - Фармакокинетика

Фармакокинетика бозентана изучена в основном у здоровых добровольцев. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что экспозиция бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приёма бозентана. Клиренс и объем распределения снижаются при увеличении внутривенной дозы и с течением времени. После приёма внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приёме внутрь более высоких доз бозентана максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») увеличиваются менее пропорционально дозе.

Всасывание

Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приёма внутрь составляет около 50 % и не зависит от времени приёма пищи. Cmax в плазме крови достигается через 3–5 ч после приёма препарата внутрь.

Распределение

Бозентан в высокой степени (более 98 %) связывается с белками плазмы крови, в основном, с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного внутривенного введения в дозе 250 мг объём распределения составляет около 18 л.

Метаболизм и выведение

После однократного внутривенного введения бозентана в дозе 250 мг клиренс его составляет 8,2 л/ч, период полувыведения (T½) — 5,4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно до 50–65 % от значений концентрации при однократном применении. Снижение, вероятно, обусловлено автоиндукцией метаболизирующих печеночных ферментов. Состояние устойчивого равновесия достигается в течение 3–5 дней.

Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450 CYP2C9 и CYP3A4. Бозентан выводится через кишечник с желчью, менее 3 % принятой внутрь дозы выводится почками.

Бозентан образует 3 метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью.

Фармакологически активный метаболит выводится преимущественно в неизменённом виде с желчью. У взрослых пациентов системное воздействие активного метаболита выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет активность BSEP (помпы выведения солей желчных кислот) в культуре гепатоцитов.

В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, ЗА4). Следовательно, бозентан не повышает в крови концентрацию лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Результаты исследований предполагают, что на фармакокинетику бозентана у взрослых пациентов не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст.

Дети

Результаты исследования фармакокинетики однократной и многократных доз бозентана при приёме внутрь у 19 детей с ЛАГ в возрасте от 3 до 15 лет (приём в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день, АС-052-356 [BREATHE-3]), свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана снижается со временем в полном соответствии с автоиндукционными свойствами препарата. Средние значения AUC (CV %) бозентана у детей, получающих бозентан в дозах 31,25 мг, 62,5 мг или 125 мг 2 раза в день, составляли 3,496 (49), 5,428 (79), и 6,124 (27) нг × ч/мл, соответственно, и были ниже среднего значения этого показателя (8,149 (47) нг × ч/мл) у взрослых пациентов с ЛАГ, принимавших бозентан в дозе 125 мг 2 раза в день. В равновесном состоянии системное воздействие у детей с массой тела 10–20 кг, 20–40 кг и более 40 кг составило, соответственно, 43 %, 67 % и 75 %, от соответствующих показателей у взрослых.

Нарушение функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью), существенных изменений показателей фармакокинетики препарата не отмечено.

У этих пациентов равновесная AUC бозентана была на 9 % выше, а его активного метаболита, Ro 48-5033, — на 33 % выше по сравнению с аналогичным показателем здоровых добровольцев.

Влияние печёночной недостаточности умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетические параметры бозентана и его основного метаболита, Ro 48-5033, изучали у 5 пациентов с ЛАГ, обусловленной портальной гипертензией, и печёночной недостаточностью умеренной степени тяжести, а также у 3 пациентов с ЛАГ, обусловленной другими причинами, и нормальной функцией печени. У пациентов с печёночной недостаточностью класса В среднее значение (95 % доверительный интервал, ДИ) равновесной AUC бозентана составило 360 (212–613) нг × ч/мл, т.е. было в 4,7 раза выше, а среднее значение (95 % ДИ) AUC активного метаболита Ro 48-5033 составило 106 (58,4–192) нг × ч/мл, т.е. в 12,4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее [95 % ДИ] AUC: 76,1 [9,07–638] нг × ч/мл; Ro 48-5033: среднее [95 % ДИ] AUC: 8,57 [1,28-57,2] нг × ч/мл).

Несмотря на небольшое число пациентов и высокую вариабельность полученных данных, эти результаты указывают на значительное увеличение системной экспозиции бозентана и его основного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с печёночной недостаточностью умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью).

Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Применение бозентана противопоказано у пациентов с умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью (класс B или C по классификации Чайлд-Пью, см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина, КК, 15–30 мл/мин), концентрация бозентана в плазме крови снижается примерно на 10 %.

Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы. Применение бозентана на фоне гемодиализа не изучали. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

На страницу препарата БОЗЕНТАН - АСПЕКТУС ФАРМА

Предыдущий пункт описания препарата БОЗЕНТАН - АСПЕКТУС ФАРМА

Следующий пункт описания препарата БОЗЕНТАН - АСПЕКТУС ФАРМА