БИСПОНСА - Фармакокинетика

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) воздействие в равновесном состоянии было достигнуто к циклу 4. Средняя максимальная наблюдаемая концентрация (Сmax) инотузумаба озогамицина составила 308 нг/мл. Средняя симулированная общая площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) на цикл составила 100 000 нг × ч/мл.

Распределение

In vitro связывание N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида с белками плазмы крови человека составило примерно 97 %. In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). У человека общий объём распределения инотузумаба озогамицина составил примерно 12 л.

Метаболизм

In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизировался путём неферментного расщепления. У человека сывороточные уровни N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида обычно находились ниже порога количественного определения.

Выведение

Фармакокинетика инотузумаба озогамицина была хорошо описана двухкомпартментной моделью с линейными и зависимыми от времени компонентами клиренса. У 234 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ клиренс инотузумаба озогамицина в равновесном состоянии составил 0,0333 л/ч, а конечный период полувыведения (t½) составил 12,3 дней.

После многократного введения препарата к циклу 4 отмечено 5,3-кратное накопление инотузумаба озогамицина.

По результатам анализа фармакокинетики в популяции, выполненного на 765 пациентах, выяснено, что площадь поверхности тела в значительной мере влияет на распределение инотузумаба озогамицина. Доза инотузумаба озогамицина назначалась по расчёту на площадь поверхности тела (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Влияние других препаратов на инотузумаб озогамицин

In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид в основном метаболизируется путём неферментного расщепления. Следовательно, одновременное назначение инотузумаба озогамицина с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома P450 (CYP) или уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (УГT), метаболизирующими лекарственные препараты, вряд ли способно повлиять на воздействие N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида.

По результатам фармакокинетического анализа в популяции, выполненного на 736 пациентах, сопутствующее применение циторедуктивных препаратов, включая гидроксимочевину, гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, включая филграстим или ленограстим, и ингибиторов P-gp не оказало видимого эффекта на клиренс инотузумаба озогамицина.

Влияние инотузумаба озогамицина на другие лекарственные препараты

Влияние на субстраты CYP

In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид и инотузумаб озогамицин проявляли низкий потенциал к ингибированию активности изоферментов CYP1A2, CYP2A6 (испытано только с инотузумабом озогамицином), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5 и индукция активности изоферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 в клинически значимых концентрациях.

Влияние на субстраты УГТ

In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразида обладал низким потенциалом к ингибированию активности UGT1А1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 в клинически значимых концентрациях.

Влияние на субстраты переносчиков лекарственных веществ

In vitro N-ацетил-гамма-калихеамицина диметилгидразид обладал низким потенциалом к ингибированию активности P-gp, белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), органического переносчика анионов (ОАТ)1 и ОАТЗ, органического переносчика катионов (ОСТ)2 и органического полипептидного переносчика анионов (ОАТР)1В1 и OATP1B3 в клинически значимых концентрациях.

Фармакокинетика в особых группах испытуемых или пациентов

Возраст, раса и пол

По данным фармакокинетического популяционного анализа возраст, раса и пол не влияли в значительной мере на распределение инотузумаба озогамицина.

Нарушение функции печени

Официальных фармакокинетических исследований инотузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

По результатам фармакокинетического популяционного анализа, выполненного на 765 пациентах, у пациентов с нарушением функции печени категории B1 по определению Рабочей группы по дисфункции органов Национального института онкологии США (NCI ODWG) (общий билирубин ≤ верхняя граница нормы (ВГН) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) > ВГН; n = 133) или В2 (общий билирубин >1,0–1,5 × ВГН и любой уровень ACT; n = 17) клиренс инотузумаба озогамицина оказался таким же, как и у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин/АСТ ≤ ВГН; n = 611) (см. раздел «Способ применения и дозы»). У 3 пациентов с нарушением функции печени, определённой как категория C по NCI ODWG (общий билирубин >1,5–3 × ВГН и любой уровень ACT), и у 1 пациента с нарушением категории D по NCI ODWG (общий билирубин >3 × ВГН и любой уровень АСТ) клиренс инотузумаба озогамицина также остался неизменным.

Нарушение функции почек

Официальных фармакокинетических исследований инотузумаба озогамицина у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

По результатам фармакокинетического анализа, выполненного на 765 пациентах, у пациентов с лёгким нарушением функции почек (клиренс креатинина (CLcr) 60–89 мл/мин; n = 237), умеренным нарушением (CLcr 30–59 мл/мин; n = 122) или тяжёлым нарушением (CLcr 15–29 мл/мин; n = 4) клиренс оказался аналогичным клиренсу у пациентов с нормальной функцией почек (СLcr ≥90 мл/мин; n = 402) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Безопасность и эффективность применения инотузумаба озогамицина пациентами, находящимися на терминальной стадии болезни почек, не изучались (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Электрофизиология сердца

По результатам фармакокинетического анализа зависимости ответа от воздействия, выполненного на 250 пациентах с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ или иным гематологическим онкологическим заболеванием, которые получали инотузумаб озогамицин в дозе 1,8 мг/м2/цикл в виде 3 раздельных доз, введённых в дни 1 (0,8 мг/м2), 8 (0,5 мг/м2) и 15 (0,5 мг/м2) цикла длительностью от 21 до 28 дней, или в дозе 1,8 мг/м2/цикл с введением препарата один раз в 4 недели соответственно, медиана интервала QT скорректированного по частоте сердечных сокращений по формуле Фридеричиа (QTcF) возросла на 2,53 миллисекунд (мсек) от исходного уровня (97,5-й процентиль: 4,92 мсек) при средней максимальной концентрации (Сmax), рассчитанной для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (371 нг/мл) и на 3,87 мсек от исходного уровня (97,5-й процентиль: 7,54 мсек) при концентрации, превышавшей в 1,5 раз среднюю Сmax (569 нг/мл).

В рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ (исследование I) у 4/162 пациентов группы инотузумаба озогамицина (3 %) и у 3/124 пациентов (2 %) группы химиотерапии на выбор исследователя отмечено увеличение интервала QTcF ≥60 мсек от исходного уровня. Увеличения QTcF >500 мсек не отмечены ни у одного из пациентов группы инотузумаба озогамицина и у 1/124 пациентов (1 %) группы химиотерапии на выбор исследователя. Среднее максимальное (90 % доверительный интервал (ДИ)) изменение QTcF от исходного уровня составило 16,5 мсек (14,3–18,7) в группе инотузумаба озогамицина и 10,8 мсек (8,0–13,6) в группе химиотерапии на выбор исследователя. Анализ основных тенденций изменения длительности интервала QTcF от исходного уровня показал, что наибольшая верхняя граница 2-стороннего 90 % ДИ QTcF составила 21,1 мсек (отмечена в ходе цикла 4/день 1/1 час) в группе инотузумаба озогамицина и 21,2 мсек (отмечена в ходе цикла 2/день 1/1 час) в группе химиотерапии на выбор исследователя (см. раздел «Особые указания»).

На страницу препарата БИСПОНСА

Предыдущий пункт описания препарата БИСПОНСА

Следующий пункт описания препарата БИСПОНСА