БИКТАРВИ - Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь B/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат, Биктарви) максимальная концентрация биктегравира в плазме достигается через 2,0-4,0 часа. По отношению к приёму натощак, приём препарата B/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27 % жира) или высоким (~800 ккал, 50 % жира) содержанием жира приводил к повышению AUC биктегравира (24 %). Умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приёма внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ %) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: Сmax = 6,15 мкг/мл (22,9 %), AUCtau = 102 мкг-ч/мл (26,9 %), и Ctrough = 2,61 мкг/мл (35,2 %).

После приёма препарата B/F/TAF внутрь эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением максимальной концентрации через 1,5-2,0 часа. Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93 %. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приёма внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ %) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: Сmax = 2,13 мкг/мл (34,7 %), AUCtau = 12,3 мкг-ч/мл (29,2 %), и Ctrough = 0,096 мкг/мл (37,4 %).

После приёма внутрь препарата B/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением максимальной концентрации через 0,5-2,0 часа. По отношению к приёму натощак, приём тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27 % жира) или высоким (~800 ккал, 50 % жира) содержанием жира приводил к повышению AUClast на 48 % и 63 %, соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приёма внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ %) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: Сmax = 0,121 мкг/мл (15,4 %) и AUCtau = 0,142 мкг-ч/мл (17,3 %).

Распределение

Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro составляло >99 % (свободная фракция ~0,25 %). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0,64.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло <4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. В момент достижения максимальной концентрации в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови была ~1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4,0.

Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляло 0,7 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,01-25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80 %.

Метаболизм

Большая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A и UGT1A1. После однократного приёма внутрь [14С]-биктегравира, ~60 % дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-ВIС-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. Тридцать пять процентов от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.

После приёма [14С]-эмтрицитабина, препарат выделялся полностью с мочой (~86 %) и калом (~14 %). 13 % дозы обнаруживали в моче в виде трёх предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3"-сульфоксидных диастереомеров (около 9 % от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2"-О-глюкуронида (около 4 % от дозы). Новых метаболитов не было выявлено. Метаболизм является основным путём элиминации тенофовира алафенамида у человека, составлял приблизительно 80 % от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro было показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в том числе лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo, тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях приём тенофовира алафенамида в дозе 25 мг внутрь приводил к достижению концентрации тенофовира в МКПК в 4 раза выше и в плазме на 90 % ниже, чем приём внутрь 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.

Выведение

Биктегравир выводится преимущественно за счёт метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (~1 % от принятой дозы) Период полувыведения из плазмы составляет 17,3 часа.

Эмтрицитабин выводится, в основном, почками за счёт клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полувыведения эмтрицитабина из плазмы составлял приблизительно 10 часов.

Тенофовира алафенамид выводится из организма после его биотрансформации в тенофовир. Медиана периода полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 часов и 32,37 часов, соответственно. Тенофовир выводится почками, как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции.

Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1 % от выводимой с мочой дозы.

Линейность

Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приёме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приёме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимой разницы в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми лицами и больными с тяжёлой почечной недостаточностью (расчётный КК <30 мл/мин) выявлено не было. На сегодняшний день отсутствуют данные относительно фармакокинетики биктегравира и тенофовира алафенамида у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) была выше (33,7 мкг-ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкгхч/мл).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У больных с печёночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась;

тем не менее, эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печёночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида.

Возраст пол и расовая принадлежность

Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

На страницу препарата БИКТАРВИ

Предыдущий пункт описания препарата БИКТАРВИ

Следующий пункт описания препарата БИКТАРВИ