БИФЛУРИН - Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома P450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома P450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, — и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450.
Таблица 4. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении.
| Лекарственное средство (механизм взаимодействия) | Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%) | Рекомендации при одновременном применении |
| Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт». | Противопоказано. |
| Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома P450] | Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола | Противопоказано |
| Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] | ||
| Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки* | Сmах эфавиренза ↑38 % AUCτ эфавиренза ↑44 % Сmах вориконазола ↓61 % AUCτ вориконазола ↓77 % | Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано. |
| Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки* | В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Сmах эфавиренза ↔ AUCτ эфавиренза ↑17 % | Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до |
| В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола ↑23 % AUCτ вориконазола ↓7 % | 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена | |
| Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что крови и приводить к эрготизму вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму | Противопоказано |
| Рифабутин [мощный индуктор цитохрома P450] | Противопоказано | |
| 300 мг один раз в сутки | Сmах вориконазола ↓69 % AUCτ вориконазола ↓78 % Сmах рифабутина↑195 % AUCτ рифабутина ↑331 % | |
| 300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* | В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmах вориконазола ↑104 % AUCτ вориконазола ↑87 % | |
| Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома P450] | Сmах вориконазола ↓93 % AUCτ вориконазола ↓96 % | Противопоказано |
| Ритонавир (ингибитор протеазы) [мощный индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP 3А4] | ||
| Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) | Сmах и AUCτ ритонавира ↔ Сmах вориконазола ↓66 % AUCτ вориконазола ↓82 % | Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано |
| Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* | Сmах ритонавира ↓25 % AUCτ ритонавира ↓13 % Cmax вориконазола ↓24 % AUCτ вориконазола ↓39 % | Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приёма вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. |
| Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома P450 и Р-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) | Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ вориконазола ↓59 % | Противопоказано |
| Эверолимус [субстрат изофермента CYP3А4 и Р-гликопротеина] | Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол. вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. | Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. |
| Флуконазол (200 мг один раз в сутки ) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] | Cmax вориконазола -57 % AUCτ вориконазола-79 % Изменения Сmах и AUCτ флуконазола не установлены | Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приёма вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приёмом вориконазола. |
| Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P450] | Следует избегать одновременного приёма вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентраций фенитоина. | |
| 300 мг один раз в сутки | Cmax вориконазола ↓49 % AUCτ вориконазола ↓69 % | |
| 300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки)* | Cmax фенитоина ↑67 % AUCτ фенитоина ↑81 % В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки. Сmах вориконазола ↑34 % AUCτ вориконазола ↑39 % | Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). |
| Антикоагулянты Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9J | Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. | Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. |
| Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4] | Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени | |
| Бензодиазепины (например, мидазолам, тразолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4] | In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. | Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. |
| Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] | Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и пои необходимости увеличить его дозу. | |
| Сиролимус (2 мг однократно) | Согласно данным независимого исследования: Cmaxсиролимуса ↑в 6,6 раз AUC0-∞ сиролимуса ↑в 11 раз | |
| Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии) | Сmах циклоспорина ↑13 % AUCτ циклоспорина ↑70 % | |
| Такролимус (0,1 мг/кг однократно) | Cmax такролимуса ↑117 % AUCτ такролимуса ↑221 % | |
| Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] | ||
| Оксидон (10 мг однократно) | Согласно данным независимого исследования: Сmах оксидона ↑в 1,7 раз AUC0-∞ оксидона ↑в 3,6 раз | Следует оценить возможность снижения дозы оксидона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервала на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами. |
| Метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4J | Сmах R-метадона (активного метаболита) ↑31 % AUCτ R-метадона (активного метаболита) ↑47 % Сmах S-метадона ↑65 % AUCτ S-метадона ↑103 % | Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона. |
| Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9] | Больным следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозы НПВП. | |
| Ибупрофен (400 мг однократно) | Cmax S-ибупрофена ↑20 % AUC0-∞ ибупрофена ↑100 % | |
| Диклофенак (50 мг однократно) | Cmax диклофенака ↑114 % AUC0-∞ диклофенака ↑78 % | |
| Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4] | Сmах омепразола ↑116 % AUCτ омепразола ↑280 % Сmах вориконазола ↑15 % AUCτ вориконазола ↑41 % Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. | Коррекция дозировки вориконазола не требуется. При начале приёма вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в 2 раза. |
| Пероральные контрацептивы * [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19J Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) | Сmах этинилэстрадиола↑36 % AUCτ этинилэстрадиола ↑61 % Сmах норэтистерона↑15 % AUCτ норэтистерона ↑53 % Cmaxвориконазола ↑14 % AUCτ вориконазола ↑46 % | Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. |
| Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4] | Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов*, связанных с приёмом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена. | |
| Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона) | Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ алфентанила ↑в 6 раз | |
| Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг) | Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ фентанила | в 1,34 раза | |
| Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов. которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу. | Следует оценить возможность снижения дозы статинов. |
| Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C19] | Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. | Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. |
| Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. | Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. |
| Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4] | Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. | Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлении лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов. |
| Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома P450 и субстраты изофермента CYP3A4] | Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. | Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов. |
| Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром P450 и повышает уровень pH желудочного сока] | Сmах вориконазола ↑18 % AUCτ вориконазола ↑23 % | Коррекции дозы не требуется |
| Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина] | Сmах дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔ | Коррекции дозы не требуется |
| Индинавир (800 мг 3 раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] | Cmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔ Cmaxвориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ | Коррекции дозы не требуется |
| Антибиотики группы макролидов | Коррекции дозы не требуется | |
| Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4] Азитромицин (500 мг один раз в сутки) | Сmах и AUCτ вориконазола ↔ Сmах и AUCτ вориконазола ↔Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно | |
| Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5 — дифосфат-глюкуронттрансферазы] | Сmах микофеноловой кислоты ↔ AUCτ микофеноловой кислоты ↔ | Коррекции дозы не требуется |
| Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4] | Сmах преднизолона ↑11 % AUC0-∞ преднизолона ↑34 % | Коррекции дозы не требуется |
| Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает уровень pH желудочного сока] | Cmax и AUCτ вориконазола ↔ | Коррекции дозы не требуется |
* Взаимное воздействие.
AUCτ, AUC0-∞ площадь под кривой "концентрация-время)) в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности соответственно.
Фармацевтическая несовместимость
Вориконазол несовместим с 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями натрия гидрокарбоната неизвестна.
Препарат Бифлурин нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются отдельные катетеры.
Инфузию препарата Бифлурин не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10 % Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием и с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.
Препарат Бифлурин не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий».
На страницу препарата БИФЛУРИН
Предыдущий пункт описания препарата БИФЛУРИН
ПередозировкаСледующий пункт описания препарата БИФЛУРИН
Особые указанияДля постановки диагноза и назначения плана лечения следует записаться на очный прием к специалисту. Самолечение опасно для жизни.
Информация, содержащаяся на этом сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов.