АВАНДАМЕТ - Фармакокинетика

Всасывание

Авандамет

Исследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны одновременному применению таблеток росиглитазона малеата по 4 мг и таблеток метформина гидрохлорида по 500 мг. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.

Приём пищи не влияет на площадь под кривой «концентрация–время» (АUС) росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный приём пищи приводит к снижению максимальной концентрации (Сmax): 209 нг/мл против 270 нг/мл росиглитазона и 762 нг/мл против 909 нг/мл метформина;

и увеличению времени достижения максимальной концентрации (Тmax) — 2,56 ч против 0,98 ч для росиглитазона и 3,96 ч против 3,00 ч для метформина.

Росиглитазон

Абсолютная биодоступность росиглитазона после приёма внутрь 4 или 8 мг составляет около 99 %. Сmax росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приёма внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе. Приём росиглитазона с пищей не изменяет АUС, но по сравнению с приёмом натощак наблюдается небольшое снижение Cmax (примерно на 20–28 %) и увеличение Tmax(1,75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение pH желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Метформин

После приёма внутрь метформина Tmax составляет около 2,5 ч, а абсолютная биодоступность после приёма внутрь 500 или 850 мг метформина у здоровых людей равна примерно 50–60 %. После приёма внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20–30 % дозы.

После приёма внутрь всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При использовании обычных доз метформина и обычного режима дозирования равновесные концентрации в плазме достигаются в пределах 24–48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Сmax метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приёма максимальных доз этого препарата. Одновременный приём пищи снижает степень всасывания метформина и несколько уменьшает скорость всасывания. После приёма внутрь 850 мг метформина во время еды его Сmax снижается на 40 % и АUС — на 25 %, а Тmax увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.

Связывание с белками плазмы крови и распределение

Росиглитазон

Объём распределения росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы — около 99,8 %, не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приёме один или два раза в сутки.

Метформин

Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. Сmax в крови ниже Сmax в плазме и достигается примерно за то же самое время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения. Средний объём распределения (Vd) варьируется от 63 до 276 л.

Метаболизм

Росиглитазон

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью. Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно ферментом СYР2С8 и в гораздо меньшей степени — ферментом СYР2С9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на ферменты СYР1А2, СYР2А6, СYР2С19, СYР206, СYР2Е1, СYР3А и СYР4А, и поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими ферментами системы цитохрома P450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует фермент СYР2С8 (IC50 составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует фермент СYР2С9 (IC50 равна 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vitro показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами фермента СYР2С9.

Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизменённом виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.

Выведение

Росиглитазон

Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а конечный период его полувыведения равен примерно 3–4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приёме один или два раза в сутки. Около двух третей принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25 % выводится кишечником. В неизменном виде не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный период полувыведения составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном выведении метаболитов. При повторном приёме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Метформин

Выводится посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин. После приёма внутрь кажущийся конечный период полувыведения метформина составляет примерно 6,5 ч. У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина, и, следовательно, увеличивается период полувыведения, в результате чего повышаются концентрации метформина в плазме.

Особенности фармакокинетики росиглитазона у различных групп пациентов

Пол

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у мужчин и женщин.

Пожилые пациенты

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пожилых и непожилых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со средними и тяжёлыми нарушениями функции печени (по шкале Чайлд-Пью B/C) Сmax и АUС были в 2–3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона. Применение препарата Авандамет противопоказано при нарушении функции печени, независимо от степени её нарушения.

На страницу препарата АВАНДАМЕТ

Предыдущий пункт описания препарата АВАНДАМЕТ

Следующий пункт описания препарата АВАНДАМЕТ