АТРИАНС - Фармакокинетика

Всасывание Максимальная концентрация (Сmах) ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузии неларабина и в среднем выше, чем Сmах неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузии неларабина в дозе 1500 мг/м2 взрослым больным средние значения Сmах неларабина и ара-Г составляли 13,9 мкмоль и 115 мкмоль, соответственно. Средние значения площадей под кривой «концентрация–время» (AUC) неларабина и ара-Г составляли 13,5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, соответственно, после инфузии 1500 мг/м2. Внутриклеточная Стах для ара-ГТФ достигается через 3-25 часов на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения Cmax и AUC ара-ГТФ составляли 95,6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Связывание с белками плазмы крови и распределение

Неларабин и ара-Г характеризуются большим объёмом распределения. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) у взрослых и детей составлял, соответственно, 115 л/м2 и 89,4 л/м2. Кажущийся объём распределения ара-Г (Vss/F) составляет 44,8 л/м2 и 32,1 л/м2 у взрослых и детей, соответственно.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25 %, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль.

Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в том числе при схеме введения "1, 3, 5 сутки".

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме "1, 3, 5" с увеличением значений Сmах и AUC(O-t) на третий день лечения на 50 % и 30%, соответственно, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Метаболизм

Основным путём биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О- деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N- дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Выведение

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, период полувыведения составляет, соответственно, 30 минут и 3 часа после инфузии в дозе 1500 мг/м2. Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м2 у взрослых и детей составлял, соответственно, 138 л/ч/м и 125 л/ч/м в день 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9,5 л/ч/м2 у взрослых и 10,8 л/ч/м2 у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, соответственно, 5,3 % и 23,2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузии неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16,4 л/ч для неларабина и 4,9 л/ч для ара-Г.

Особые группы пациентов

Дети

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Пожилые

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинические исследования включались пациенты с клиренсом креатинина выше 80 мл/мин, с нарушением. функции почек слабой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7 % ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Пациенты с нарушением функции печени:

Нет данных

Клиническая эффективность и безопасность Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной «взрослой» и «детской» дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях — CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) в 18 % случаев (ДИ 95%: 6%-37 %) при продолжительности полной ремиссии от 15 до 195+ недель;

выживаемость через- I год составила 29 %, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т- лимфомой после двух и более курсов индукции (группа 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13 % случаев (ДИ 95%: 4%-27 %) при продолжительности ПР от 4,7 до 36,4 недель;

выживаемость через 1 год составила 14 %. У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне ионотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1,6 — 9,3 недели у детей и 6,3 — 195,4+ недель у. взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 из 27 пациентов, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 пациентов (95 %) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 из 7 пациентов, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. У 3 из них (50 %) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

Интересно, что у рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии — 18 % у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44 % у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трёх детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

На страницу препарата АТРИАНС

Предыдущий пункт описания препарата АТРИАНС

Следующий пункт описания препарата АТРИАНС