АТОРВАСТАТИН - ВЕРТЕКС - Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приёма внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТСmax) в плазме крови — 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmax) на 20 % выше, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) — на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность — около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первичном прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина (на 25 % и 9 % соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приёме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приёма аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmax и AUC примерно на 30 %), чем после приёма в утреннее время, снижение концентрации Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний объём распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь аторвастатина с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение концентрации аторвастатина в эритроцитах/плазме крови составляет около 0.25, т.с. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % обусловлена активностью циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент печени CYP3A4 играет важную роль в метаболизме аторвастатина. Это подтверждается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приёме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.

Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печёночной рециркуляции). Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект аторвастатина в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приёма препарата в моче обнаруживают менее 2 % от принятой дозы препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Концентрация аторвастатина в плазме крови у пожилых пациентов (в возрасте > 65 лет) выше (Сmax примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов в сравнении с общей популяцией не выявлено.

Дети

В 8-нсделыюм открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией Хс-ЛПНП > 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение Хс- ЛПНП и Хс.

Пациенты с недостаточностью функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы"). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности нс проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Пациенты с недостаточностью функции печени

Концентрации аторвастатина значительно повышаются (Сmax примерно в 16 раз. AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В но шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходите участием транспортёра OATP1B1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLC01B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCOIBI С.521СС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.52 ПТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина Препарат, дозировка Аторвастатин Доза (мг) Изменение AUC & Изменение Сmах & Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ↑ 8,7 ↑ 10,7 Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ↑ 9,4 ↑ 8,6 Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней 20 мг, однократно ↑ 7,88 ↑ 10,6 Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ 2,30 ↑ 2,66 Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 5,9 ↑ 4,7 Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней 40 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 3,9 ↑ 4,3 Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 80 мг один раз в сутки, в течение 8 дней ↑ 4,4 ↑ 5,4 Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 3,4 ↑ 2,25 Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней 40 мг, однократно ↑ 3,3 ↑ 20 % Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 2,53 ↑ 2,84 Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 2,3 ↑ 4,04 Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ↑ 0,74 ↑ 2,2 Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* 40 мг, однократно ↑ 0,37 ↑ 0,16 Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней 40 мг, однократно ↑ 0,51 0 Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ↑ 0,33 ↑ 0,38 Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг, однократно ↑ 0,15 ↓ 0,12 Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель 10 мг один раз в сутки, в течение 2 недель ↓ 0,001 ↓ 0,11 Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 28 недель 40 мг один раз в сутки, в течение 28 недель Не

установлено ↓ 0,26** Маалокс ТС 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней ↓ 0,33 ↓ 0,34 Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней 10 мг, в течение 3 дней ↓ 0,41 ↓ 0,01 Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение)" 40 мг, однократно ↑ 0,30 ↓ 2,7 Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный приём)" 40 мг, однократно ↓ 0,80 ↓ 0,40 Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ 0,35 ↓ менее 1 % Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ 0,03 ↑ 0,02 & коэффициент изменения [(1-В)/В], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме;

* При значительном потреблении грейпфрутового сока (> 750 мл — 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 1.5 раз) и/или стах (до 0,71 раз);

** Образец был взят однократно через 8-16 часов после приёма препарата; Дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в исследовании отличаются от дозировок, используемых в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении вероятно выше, чем наблюдаемое в исследовании. В связи с этим, следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

" Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить рифампицин и аторвастатин одновременно. Более поздний приём аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов Аторвастатин Препарат, применяемый одновременно с аторвастатином, дозировка Препарат/Доза (мг) Изменение

AUC& Изменение

Cmax& 80 мг один раз в сутки, в течение 15 дней Антипирин 600 мг, однократно ↑ 0,03 ↓0,11 80 мг один раз в сутки, в течение 14 дней Дигоксин 0,25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней ↑ 0,15 ↑ 0,20 40 мг один раз в сутки, в течение 22 дней Пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев

100,0 норэтиндрон 1 мг

100,0 этинилэстрадиол 35 мкг ↑ 0,28

↑ 0,19 ↑ 0,23

↑ 0,30 10 мг однократно Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней Не

меняется Не меняется 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней ↓0,27 ↓ 0,18 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней Не

меняется Не меняется & коэффициент изменения [(1-В/В], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме.

На страницу препарата АТОРВАСТАТИН - ВЕРТЕКС

Предыдущий пункт описания препарата АТОРВАСТАТИН - ВЕРТЕКС

Следующий пункт описания препарата АТОРВАСТАТИН - ВЕРТЕКС