АТОРВАСТАТИН - ПРАНАФАРМ - Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приёма внутрь. Время достижения его максимальной концентрации в плазме крови (ТСmах) составляет 1-2 часа.

У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmах) на 20 % выше, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) — на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе.

Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность — около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %.

Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первичном прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 % соответственно), однако снижение холестерина-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина натощак.

Несмотря на то, что после приёма аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC примерно на 30 %), чем после приёма в утреннее время, снижение концентрации холестерина-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний объём распределения аторвастатина составляет около 381 л, связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, то есть аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления.

In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счёт действия активных циркулирующих метаболитов.

Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приёме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.

Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4.

Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печёночной рециркуляции).

Период полувыведения (T½) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию.

После приёма внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Концентрации аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше (Сmах примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети

В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки соответственно.

Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось.

Недостаточность функции печени

Концентрация препарата значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Генетический полиморфизм

Полиморфизм гена SLCО1B1, кодирующего OATP1B1, влияет на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатин, связывается с транспортным белком OATP1B1, участвующим в захвате ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) гепатоцитами.

У носителей генотипа SLCО1B1 с.521СС концентрация аторвастатина в плазме крови (AUC) увеличена в 2,4 раза по сравнению с носителями генотипа SLCО1B1 с.52ITT, что может повышать риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Таблица 1. Влияние одновременного применения лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина Одновременное применение лекарственных препаратов и режим дозирования Аторвастатин Доза (мг) Изменение AUC1 Изменение Сmax1 2 Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг в сутки в течение 28 дней ↑ в 8,7 раза ↑ в 10,7 раза 2 Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки ↑ в 9,4 раза ↑ в 8,6 раза 2 Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг 1 раз в сутки ↑ в 7,88 раза ↑ в 10,6 раза Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки ↑в 2,30 раза ↑ в 2,66 раза Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 20 мг 1 раз в сутки в течение 4-х дней ↑ в 5,9 раз ↑ в 4,7 раз 2,6 Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки / ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней 40 мг в сутки в течение 4-х дней ↑ в 3,9 раза ↑ в 4,3 раза 2 Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней ↑ в 4,4 раза ↑ в 5,4 раза 2 Дарунавир 300 мг 3 раза в сутки в течение 4-х дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней ↑ в 3,4 раза ↑ 2,25 раза 2 Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 40 мг 1 раз в сутки ↑ в 3,3 раза ↑ на 20 % 2 Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4-х дней ↑ в 2,53 раза ↑ в 2,84 раза 2 Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4-х дней ↑ в 2,3 раза ↑ в 4,04 раза 2 Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней ↑ на 74 % ↑ в 2,2 раза 2 Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки3 40 мг 1 раз в сутки ↑ на 37 % ↑ на 16 % Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг 1 раз в сутки ↑ на 51 % Без изменений Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки ↑ на 33 % ↑ на 38 % Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг 1 раз в сутки ↑ на 15 % ↑ на 12 % Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель ↓ менее чем на 1 % ↓ на 11 % Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, 28 недель 40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель Не определялась ↓ на 11 %4 Маалокс ТС 30 мл 1 раз в сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней ↓ на 33 % ↓ на 34 % Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, в течение 14 дней 10 мг в течение 3 дней ↓ на 0,41 ↓ 0,01 Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (одновременное применение)5 40 мг 1 раз в сутки ↑ на 30 % ↑ в 2,7 раз Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (раздельное применение)5 40 мг 1 раз в сутки ↓ на 80 % ↓ на 40 % Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки ↑ на 35 % ↓ менее чем на 1 % Фенофибрат 160 мг ежедневно, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки ↑ на 3 % ↑ на 2 % 1Данные, представленные в виде х-кратного измерения, указывают на простое соотношение между временным применением и монотерапией аторвастатином (то есть в 1 раз = без изменений). Данные, указанные в %, указывают на % различий при монотерапии аторвастатина (то есть 0 % = без изменений).

2 См. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания".

3 Более выраженное повышение AUC (вплоть до 2,5 раз) и/или Сmax (до 71 %) отмечалось на фоне чрезмерного употребления грейпфрутового сока.

4 Единичная проба/образец была взята через 8-16 часов после приёма.

5 В связи с двойным механизмом взаимодействия с рифампицином рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, так как отсроченный/задержанный приём аторвастатина после приёма рифампицина ведёт к значительному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

6 Дозы саквинавира и ритонавира, применяемые в данном исследовании, не используются в клинической практике. Повышение системной экспозиции аторвастатина при клиническом применении, скорее всего, будет выше, чем в данном исследовании. Поэтому следует соблюдать осторожность и применять минимально возможную дозу.

Таблица 2. Влияние одновременного применения аторвастатина на фармакокинетику лекарственных препаратов Аторвастатин Одновременное применение лекарственных препаратов и режим дозирования Лекарственный препарат/доза (мг) Изменение AUC Изменение Сmax 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Феназон (Антипирин) 600 мг 1 раз в сутки ↑ на 3 % ↓ на 11 % 80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней 2Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней ↑ на 15 % ↑ на 20 % 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, ежедневно, 2 месяца - норэтистерон 1 мг ↑ на 28 % ↑ на 23 % - этинилэстрадиол 35 мкг ↑ на 19 % ↑ на 30 % 10 мг 1 раз в сутки Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней Без изменений Без изменений 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней ↓ на 27 % ↓ на 18 % 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней Без изменений Без изменений 2 См. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания".

На страницу препарата АТОРВАСТАТИН - ПРАНАФАРМ

Предыдущий пункт описания препарата АТОРВАСТАТИН - ПРАНАФАРМ

Следующий пункт описания препарата АТОРВАСТАТИН - ПРАНАФАРМ