АТОРВАСТАТИН - IND-SWIFT - Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приёма внутрь. Время достижения его максимальной концентрации в плазме крови (ТСmах) составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmах) на 20 % выше, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) — на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе.

Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность — около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %. Низкая системная биодоступносгь обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первичном прохождении" через печень.

Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 % соответственно), однако снижение холестерина-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина натощак.

Несмотря на то, что после приёма аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC, примерно, на 30 %), чем после приёма в утреннее время, снижение концентрации холестерина-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний объём распределения аторвастатина составляет около 381 л, связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эрироцитах/ плазме крови составляет около 0,25, то есть аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления.

In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счёт действия активных циркулирующих метаболитов.

Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приёме эритромицина, который является ингибитором этою изофермента.

Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печёночной рециркуляции).

Период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приёма внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmах примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста, однако существенных различий в гиполипидемической эффективности препарата при терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети

В 8-неделыюм открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о- гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение холесгерина-ЛПНП и холестерина.

Недостаточность функции почек

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы").

Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится входе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками крови.

Недостаточность функции печени

Концентрация препарата значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (стадия В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортёра OATP1B1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 с.521CC) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521ТТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также могут наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина Препарат, дозировка Аторвастатнн Доза (мг) Изменение AUC& Изменение Сmах& Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ↑ 8,7 ↑ 10,7 Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ↑ 9,4 ↑ 8,6 Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней 20 мг, однократно ↑ 7,88 ↑ 10,6 Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ 2,30 ↑ 2,66 Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 5,9 ↑ 4,7 ΔСаквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней 40 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 3,9 ↑ 4,3 Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 80 мг один раз в сутки, в течение 8 дней ↑ 4,4 ↑ 5,4 Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 3,4 ↑ 2,25 Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней 40 мг, однократно ↑ 3,3 ↑ 20 % Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 2,53 ↑ 2,84 Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 2,3 ↑ 4,04 Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ↑ 0,74 ↑ 2,2 Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* 40 мг, однократно ↑ 0,37 ↑ 0,16 Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней 40 мг, однократно ↑ 0,51 0 Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ↑ 0,33 ↑ 0,38 Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг, однократно ↑ 0,15 ↓ 0,12 Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель 10 мг один раз в сутки, в течение 2 недель ↓ 0,001 ↓ 0,11 Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 28 недель 40 мг один раз в сутки, в течение 28 недель Не

установлено ↓ 0,26** Маалокс ТС 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней 10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней ↓ 0,33 ↓ 0,34 Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней 10 мг, в течение 3 дней ↓ 0,41 ↓ 0,01 Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение)£ 40 мг, однократно ↑ 0,30 ↑ 2,7 Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный приём))£ 40 мг, однократно ↓ 0,80 ↓ 0,40 Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ 0,35 ↓ менее 1 % Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ 0,03 ↑ 0,02 &коэффициент изменения [(I-В)/В], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме;

*При значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл-1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или Сmах (до 0,71 раз);

**Образец был взят однократно через 8-16 часов после приёма препарата.

£Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний приём аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

ΔДозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышения экспозиции аторвастатина при клиническом применении, скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств Аторвастатин Препарат, применяемый одновременно с аторвастатином, дозировка Препарат/Доза (мг) Изменение AUC* Изменение Сmах& 80 мг один раз в сутки, в течение 15 дней Антипирин, 600 мг, однократно ↑ 0,03 ↑ 0,11 80 мг один раз в сутки, в течение 14 дней Дигоксин, 0,25 мг, один раз в сутки, в течение 20 дней ↑ 0,15 ↑ 0,20 40 мг один раз в сутки, в течение 22 дней Пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев -норэтиндрон 1 мг ↑ 0,28 ↑ 0,23 -этинилэстрадиол 35 мкг ↑ 0,19 ↑ 0,30 10 мг, однократно Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней Не меняется Не меняется 10 мг один раз в сутки, и течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней ↓ 0,27 ↓ 0,18 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней Не меняется Не меняется &коэффициент изменения [(I-В)/В], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и В = фармакокинетические значения в норме.

На страницу препарата АТОРВАСТАТИН - IND-SWIFT

Предыдущий пункт описания препарата АТОРВАСТАТИН - IND-SWIFT

Следующий пункт описания препарата АТОРВАСТАТИН - IND-SWIFT