АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние совместно применяемых лекарственных препаратов на аторвастатин.

Результаты наиболее специфичных исследований in vitro при использовании микросом печени человека и клеток, представляющих изоферменты цитохрома Р-450, подтверждают, что метаболизм аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, происходит за счёт цитохрома P450 ЗА4, что указывает на возможность взаимодействия с лекарственными препаратами, метаболизм которых также происходит за счёт данного изофермента. При одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными препаратами, являющимися субстратами данного изофермента (напр., иммуномодуляторы, многие противоаритмические средства, некоторые блокаторы "медленных" кальциевых каналов и некоторые производные бензодиазепина), следует учитывать возможность изменения уровня любого из лекарственных препаратов в плазме крови. При проведении клинических исследований, в ходе которых применение аторвастатина сочетали с приёмом гипотензивных средств (включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов и диуретические средства) или гипогликемических препаратов, клинически значимых взаимодействий не наблюдалось.

На основании результатов исследований приёма ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует также соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина с ингибиторами цитохрома P450 ЗА4 (напр., определённые макролидные антибиотики и производные азола). Были представлены результаты исследований, подтверждающие повышение и понижение уровня фенитоина в плазме крови, но характер взаимодействий с аторвастатином неизвестен.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Было показано, что сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, кларитромицин, делавирдин, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.) вызывают значительное повышение концентрации аторвастатина, поэтому следует избегать их совместного применения с аторвастатином. В случаях необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Повышенный риск миопатии наблюдался при применении эритромицина в комбинации со статинами. Исследования по оценке влияния амиодарона и верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют изофермент CYP3A4, поэтому их комбинация с аторвастатином может привести к повышению концентрации аторвастатина. Поэтому следует рассматривать возможность применения более низких поддерживающих доз вышеперечисленных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Кларитромицин: при одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), известных ингибиторов цитохрома P450 ЗА4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови в 4,4 раза. В случаях необходимости комбинированной терапии при дозе аторвастатина более 20 мг/сут требуется регулярным наблюдением пациента.

Эритромицин: при одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови на 33 %.

Азитромицин: одновременное применение аторвастатина и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не оказывает влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы протеаз: Одновременное применение аторвастатина в дозе 10 мг/суг и комбинации типранавир/ритонавир в суточной дозе 1000 мг/400мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 9,4 раза, а одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг/сут и телапревира в дозе 2250 мг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 7,9 раза (см. раздел «Способ применения и дозы»). При необходимости совместного применения с циклоспорином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут, пациенты нуждаются в регулярном наблюдении.

Одновременное применение аторвастатина и других ингибиторов протеаз, известных как ингибиторы цитохрома P450 ЗА4, приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови приблизительно в 2 раза. При одновременном применении с ингибиторами протеазы следует назначать пониженную дозу аторвастатина.

Дилтиазем: Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Итраконазол: Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. В случаях необходимости комбинированной терапии при дозе аторвастатина более 40 мг/сут требуется регулярное наблюдение пациента.

Грейпфрутовый сок: содержит один или более компонентов, ингибирующих изофермент CYP3A4, и может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит за счёт CYP3A4. Прием 240 мл грейпфрутового сока привел к повышению значения AUC на 37 % и понижению значения AUC на 20,4 % для активного ортогидрокси-метаболита. Однако прием грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 л в сутки в течение 5 дней) привел к повышению значения AUC аторвастатина в 2,5 раза, а значения AUC активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина и метаболитов) — в 1,3 раза. Поэтому одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах и аторвастатина не рекомендуется.

Индукторы CYP3A4

Совместное применение с индукторами цитохрома P450 ЗА (такими, как эфавиренз, рифампицин, Зверобой продырявленный) может привести к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов OATP1B1) рекомендуется одномоментный прием аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приёма рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Комбинированное применение с рифампицином возможно, но требует тщательного наблюдения в отношении эффективности.

Ингибиторы транспортных белков

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортного белка OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Так, совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови в 8,7 раза (см. раздел «Способ применения и дозы»). При необходимости совместного применения с циклоспорином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут, пациенты нуждаются в регулярном наблюдении.

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты: При терапии фибратами иногда возникают мышечные нежелательные явления, включая рабдомиолиз. Риск развития этих явлений может повышаться при комбинировании производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Данные доклинических исследований подтверждают также наличие возможности взаимодействия гемфиброзила с аторвастатином за счёт ингибирования процесса глюкуронизации аторвастатина. В случаях необходимости комбинированной терапии (особенно с гемфиброзилом) следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств в сочетании с регулярным наблюдением пациента.

Эзетимиб: При терапии эзетимибом иногда возникают мышечные нежелательные явления, включая рабдомиолиз. Риск развития этих явлений может повышаться при комбинировании эзетимиба и аторвастатина. Рекомендовано регулярное наблюдение пациента.

Колестипол: При одновременном применении аторвастатина и колестипола наблюдалось понижение концентрации аторвастатина в плазме крови (приблизительно на 25 %). Однако при комбинированном применении аторвастатина и колестипола гиполипидемическое действие было более выраженным, чем при применении каждого из этих препаратов в отдельности.

Фузидовая кислота: Клинических исследований по изучения взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Имеются спонтанные сообщения о возникновении мышечных нежелательных эффектов при совместном применении аторвастатина и фузидовой кислоты. Механизм взаимодействия неизвестен. Пациенты, получающие комбинированное лечение, нуждаются в наблюдении врача. Может быть рекомендовано временное прекращение приёма аторвастатина при необходимости лечения фузидовой кислотой.

Циметидин: Исследование одновременного применения циметидина и аторвастатина не выявило значимого взаимодействия между данными препаратами.

Амлодипин: одновременное применение аторвастатина и амлодипина 10 мг в стабильном состоянии не изменило фармакокинетику аторвастатина.

Антациды: одновременное применение аторвастатина и прием внутрь суспензии антацида, содержащей гидроксиды магния и алюминия, снижает концентрацию аторвастатина в плазме крови приблизительно па 35 %; однако эффект понижения уровня холестерина ЛПНП остался без изменений.

Влияние аторвастатина на совместно применяемые лекарственные препараты

Феназон (антипирин): является неспецифической моделью для оценки метаболизма лекарственного препарата системой микросомальных ферментов печени. Прием больших доз аторвастатина с феназоном не оказывает или оказывает незначительное влияние на фармакокинетику феназона у здоровых пациентов (изменения в клиренсе феназона отсутствуют, клиренс образования 4-гидроксифеназона увеличивается на 20 %, а клиренс образования нор- феназона увеличивается на 8 %).

Дигоксин: при повторном приёме дигоксина и 10 мг аторвастатина влияние на равновесное состояние концентраций дигоксина в плазме крови отсутствовало. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина повышалась примерно на 20 %. Необходимо соответствующее наблюдение пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы: применение аторвастатина с пероральным контрацептивом, содержащим норэтистерон и этинилэстрадиол, приводит к повышению концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови примерно на 30 % и 20% соответственно. Данное повышение концентрации следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Варфарин: применение аторвастатина с варфарином привел к минимальному уменьшению протромбинового времени примерно на 1,7 секунды в течение первых 4 дней приёма 80 мг аторвастатина. Прием указанной дозы продолжался в течение 15 дней, и протромбиновое время вернулось к норме к концу лечения аторвастатином. Тем не менее, пациенты, принимающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением при добавлении аторвастатина к курсу лечения.

Терфенадин: При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Колхицин: Следует соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина с колхицином, так как были описаны случаи развития миопатии.

Другая сопутствующая терапия: В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной терапии;

признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено;

исследования взаимодействия с другими специфическими препаратами не проводились.

На страницу препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК

Предыдущий пункт описания препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК

Следующий пункт описания препарата АТОРВАСТАТИН-НАНОЛЕК