АТОКОРД А - Фармакокинетика

Фармакокинетических исследований комбинации не проводилось. Ниже представлены фармакокинетические параметры отдельных компонентов.

Аторвастатин

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приёма внутрь: время достижения его максимальной концентрации (ТCmах) в плазме крови составляет 1-2 ч.

У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmах) на 20 % выше, а площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) на 10 % ниже, чем у мужчин.

Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе.

Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность — около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно- кишечного тракта и/или при "первичном прохождении" через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmах и AUC), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при приёме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приёма аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC примерно на 30 %), чем после приёма в утреннее время, снижение концентрации Хс-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение

Средний объём распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, то есть аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления.

In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА- редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ- КоА-редуктазы происходит за счёт действия активных циркулирующих метаболитов.

Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации препарата в плазме крови при одновременном приёме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.

Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом цитохрома CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печёночного и/или внепечёночного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печёночной рециркуляции).

Период полувыведения (Т½) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приёма внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.

Особые группы пациентов

Концентрации аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше, чем у взрослых пациентов молодого возраста (Сmax у пожилых пациентов выше примерно на 40 %, и AUC выше примерно на 30 %). Различий в эффективности и безопасности препарата или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.

В 8-недельном открытом исследовании дети (6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией Хс-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение Хс-ЛПНП и Хс.

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы"). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.

Недостаточность функции печени. Концентрация препарата значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (стадия В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания"). Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортёра ОАТР1BI.

У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCО1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCО1B1 с.521СС), связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521TT). Нарушение захвата аторвастатина ферментами печени, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина Препарат, дозировка Аторвастатин Доза (мг) Изменение AUC1 Изменение Сmax1 Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, постоянная доза 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней ↑ 8,7 ↑ 10,7 Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ↑ 9,4 ↑ 8,6 Телапревир 750 мг 3 раза в сутки, в течение 10 дней 20 мг, однократно ↑ 7,88 ↑ 10,6 Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ 2,3 ↑ 2,66 Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 20 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 5,9 ↑ 4,7 Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки / ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней2 40 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 3,9 ↑ 4,3 Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 80 мг 1 раз в сутки, в течение 8 дней ↑ 4,4 ↑ 5,4 Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней 10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 3,4 ↑ 2,25 Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней 40 мг, однократно ↑ 3,3 ↑ 20 % Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир, 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 2,53 ↑ 2,84 Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней ↑ 2,3 ↑ 4,04 Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, в течение 28 дней ↑ 0,74 ↑ 2,2 Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки3 40 мг, однократно ↑ 0,37 ↑ 0,16 Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней 40 мг, однократно ↑ 0,51 0 Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней 10 мг, однократно ↑ 0,33 ↑ 0,38 амлодипин 10 мг однократно 80 мг, однократно ↑ 0,15 ↓ 0,12 циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 нед 10 мг 1 раз в сутки, в течение 2 нед ↓ 0,001 ↓ 0,11 колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 28 нед 40 мг 1 раз в сутки, в течение 28 нед не

установлено ↓ 0,264 маалокс тс 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней 10 мг 1 раз в сутки, в течение 15 дней ↓ 0,33 ↓ 0,34 эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней 10 мг, в течение 3 дней ↓ 0,41 ↓ 0,01 рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение)5 40 мг, однократно ↑ 0,3 ↑ 2,7 рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (раздельный приём)5 40 мг, однократно ↓ 0,8 ↓ 0,4 гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↑ 0,35 ↓ менее 1 % фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней 40 мг, однократно ↓ 0,03 ↓ 0,02 1 - коэффициент изменения [(i-в)/в], где i = фармакокинетические значения во время взаимодействия и в = фармакокинетические значения в норме.

2 - дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. в связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

3- при значительном потреблении грейпфрутового сока (≥750 мл — 1200 мл/сут) отмечали большее увеличение auc (до 1,5 раз) и/или сmax (до 0,71 раза).

4 — образец был взят однократно через 8-16 ч после приёма препарата.

5 - так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. более поздний приём аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов аторвастатин препарат, применяемый одновременно с аторвастатином, дозировка препарат / доза (мг) изменение auc1 изменение сmах1 80 мг 1 раз в сутки, в течение 15 дней антипирин 600 мг, однократно ↑ 0,03 ↓ 0,11 80 мг 1 раз в сутки, в течение 14 дней дигоксин 0.25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней ↑ 0,15 ↑ 0,2 40 мг 1 раз в сутки, в течение 22 дней пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев: - норэтиндрон 1 мг; ↑ 0,28 ↑ 0,23 -этинилэстрадиол 35 мкг ↑ 0,19 ↑ 0,3 10 мг, однократно типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней не меняется не меняется 10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней ↓ 0,27 ↓ 0,18 10 мг 1 раз в сутки, в течение 4 дней фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней не меняется не меняется 1 - коэффициент изменения [(i-в)/в], где i = фармакокинетические значения во время взаимодействия и в = фармакокинетические значения в норме.

ацетилсалициловая кислота

всасывание

после приёма внутрь аск быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (жкт). аск частично метаболизируется во время абсорбции. во время и после всасывания аск превращается в главный метаболит — салициловую кислоту.

вследствие того, что таблетки покрыты кислотоустойчивой оболочкой, аск высвобождается не в желудке, а в щелочной среде двенадцатиперстной кишки.

максимальная концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме крови (сmах) достигается приблизительно через 2-7 ч после приёма таблеток, таким образом, абсорбция аск в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, замедлена по сравнению с обычными таблетками (без кишечнорастворимой оболочки). при одновременном приёме с пищей отмечается замедление всасывания аск без влияния на степень всасывания.

более низкая скорость абсорбции таблеток аск, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, не влияет на экспозицию аск в плазме крови и её способность ингибировать агрегацию тромбоцитов при длительной терапии низкими дозами препарата. тем не менее, чтобы обеспечить максимальную устойчивость таблеток в желудке, рекомендуется принимать препарат, запивая большим количеством жидкости (см. раздел "способ применения и дозы").

распределение

аск и салициловая кислота в значительной степени связываются с белками плазмы крови и быстро распределяются в организме. салициловая кислота проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.

метаболизм

основным метаболитом аск является салициловая кислота. метаболизм салициловой кислоты осуществляется в печени с образованием салицируловой кислоты, фенольного глюкуронида салициловой кислоты, салицилглюкуронида и гентисуровой кислоты.

выведение

выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку её метаболизм ограничен возможностями ферментативных систем организма.

период полувыведения составляет от 2-3 ч при применении аск в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего средства).

салициловая кислота и её метаболиты выводятся почками. согласно фармакокинетическим данным отсутствуют клинически значимые отклонения кривой"концентрация-доза" при приёме аск в дозах от 100 мг до 500 мг.

На страницу препарата АТОКОРД А

Предыдущий пункт описания препарата АТОКОРД А

Следующий пункт описания препарата АТОКОРД А