АТАЗОР-Р - Фармакокинетика

Атазанавир

Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых добровольцах и ВИЧ-инфицированных пациентах.

Всасывание: У ВИЧ-инфицированных пациентов при совместном многократном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг один раз в день с пищей максимальная концентрация атазанавира (Сmax) 4466 нг/мл, время достижения максимальной концентрации (Тmax) составило приблизительно 2,5 часа;

минимальная концентрация атазанавира (Cmin) и площадь под фармакокинетической кривой "концентрация — время" (AUC) составили 654 нг/мл и 44185 нг × ч/мл соответственно.

При длительном приёме атазанавира в дозе 400 мг один раз в день одновременно с приёмом легкоусвояемой пищи максимальная равновесная концентрация атазанавира в плазме устанавливается примерно через 2,7 часа после приёма. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4-ым и 8-ым днями приёма.

Влияние пищи: применение атазанавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации атазанавир/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.

У ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов при совместном применении атазанавира в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром 100 мг один раз в день с легкоусвояемой пищей средний период полувыведения атазанавира составил в равновесном состоянии 12 ч.

Распределение: атазанавир на 86 % связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. Атазанавир связывается с альфа 1-кислым гликопротеином и альбумином в равной степени. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Метаболизм: атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3А4 с образованием окислённых метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путём N-дезалкилирования и гидролиза.

Выведение: после однократного введения 14C-атазанавира (400 мг), в кале и моче определялось, соответственно, 79 % и 13 % общей радиоактивности. Доля неизменённого атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20 % и 7 % введённой дозы.

Средний период полувыведения атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 часов при приёме в дозе 400 мг в день с легкоусвояемой пищей.

Особые группы пациентов

Пациенты с печёночной недостаточностью

Атазанавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетические параметры после приёма атазанавира в дозе 300 мг не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

У здоровых добровольцев выведенный с мочой неизменённый атазанавир составлял около 7 % принятой дозы.

Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, атазанавир применять не рекомендуется.

Не отмечено клинически значимых отличий фармакокинетических параметров в зависимости от возраста или пола пациентов.

Беременные женщины

Значения максимально равновесной концентрации (Cmaxs) и площади под кривой «концентрация–время» (AUCs) для атазанавира были выше на 26–40 % у женщин в послеродовом периоде (4–12 недель), чем у ВИЧ-инфицированных не беременных пациенток. Минимальная концентрация атазанавира в послеродовом периоде была приблизительно в 2 раза выше той, которая наблюдалась до этого у ВИЧ-инфицированных не беременных женщин.

Дети

Величина абсорбции атазанавира у детей выше, чем у взрослых пациентов. У маленьких детей существует незначительная тенденция к более высокому клиренсу препарата при нормировании по весу тела. Вариабельность фармакокинетических параметров у детей также выше, чем у взрослых.

Раса

Исследования не показали какого-либо влияния расы пациентов на фармакокинетические параметры атазанавира.

Ритонавир

Всасывание

Абсолютная биодоступность и степень всасывания ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. Фармакокинетика ритонавира при многократном применении не натощак была изучена у ВИЧ-инфицированных взрослых добровольцев не натощак. При многократном приёме кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (C1/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако, стабилизировалась к окончанию двух недель. Тmax при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 часам. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0,1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.

Влияние пищи на пероральное всасывание

При применении препарата во время приёма пищи происходит небольшое снижение биодоступности таблеток ритонавира.

Распределение

Кажущийся объём распределения (VB/F) ритонавира составляет примерно 20–40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98–99 % и является постоянным в диапазоне концентраций 1,0–100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством. Исследования распределения в тканях с 14С-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.

Метаболизм

Было отмечено, что ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома P450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму.

У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3 % от AUC самого исходного соединения.

Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Исследования человека с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что ритонавир выводится, главным образом, через гепатобилиарную систему;

приблизительно 86 % радиоактивной метки было выделено из кала, часть которой, вероятно, соответствует неабсорбированному ритонавиром. В этих исследованиях выведение через почки не было обнаружено как основной способ выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Ритонавир в плазме крови у пациентов 50–70 лет при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы ВИЧ не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза в сутки) и пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени (класс A и B по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза в сутки) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.

Особые группы пациентов комбинация атазанавир/ритонавир

Пациенты с печёночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) атазанавир/ритонавир следует применять с осторожностью. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени тяжести (класс B и C по классификации Чайлд-Пью) применение атазанавира в комбинации с ритонавиром противопоказано.

Пациенты с почечной недостаточностью

Отсутствуют фармакокинетические данные для пациентов с почечной недостаточностью, принимавших атазанавир с ритонавиром. Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусной терапии, атазанавир 300 мг назначается только в комбинации с ритонавиром 100 мг.

На страницу препарата АТАЗОР-Р

Предыдущий пункт описания препарата АТАЗОР-Р

Следующий пункт описания препарата АТАЗОР-Р