АТАЗАНАВИР-ТЛ - инструкция по применению
Навигация по инструкции препарата
- Регистрационный номер
- Торговое наименование
- Международное непатентованное наименование
- Лекарственная форма
- Состав
- Описание
- Фармакотерапевтическая группа
- Код АТХ
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания к применению
- Противопоказания
- С осторожностью
- Применение при беременности и в период грудного вскармливания
- Способ применения и дозы
- Побочное действие
- Передозировка
- Взаимодействие с другими лекарственными средствами
- Особые указания
- Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
- Форма выпуска
- Хранение
- Срок годности
- Условия отпуска из аптек
- Производитель
Регистрационный номер
ЛП-004872
Торговое наименование
Атазанавир-ТЛ
Международное непатентованное наименование
Атазанавир
Лекарственная форма
капсулы
Состав
Состав на одну капсулу:
Действующее вещество: атазанавира сульфат — 170,85 мг, 227,80 мг или 341,70 мг в пересчёте на атазанавир — 150,00 мг, 200,00 мг или 300,00 мг соответственно
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат
Состав твёрдых желатиновых капсул
Для дозировки 150 мг: твердая желатиновая капсула № 1 [корпус: титана диоксид, желатин;
крышка: титана диоксид, желатин]
Для дозировки 200 мг: твердая желатиновая капсула № 0 [корпус: титана диоксид, краситель бриллиантовый голубой, желатин;
крышка: титана диоксид, краситель бриллиантовый голубой, желатин]
Для дозировки 300 мг: твердая желатиновая капсула № 00 [корпус: титана диоксид, желатин;
крышка: титана диоксид, индигокармин, желатин]
Описание
Капсулы 150 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 1 с корпусом и крышкой белого цвета.
Капсулы 200 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 0 с корпусом и крышкой синего цвета.
Капсулы 300 мг: твёрдые желатиновые капсулы № 00, крышка капсулы — синего, корпус — белого цвета.
Капсулы содержат порошок или смесь порошка и гранул от белого до светло-жёлтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное [ВИЧ] средство
Код АТХ
Фармакодинамика
Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1). Это вещество селективно ингибирует вирусспецифический процессинг вирусных Gag-Pol-протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрёстная резистентность).
Резистентность и перекрёстная резистентность
Наблюдались резистентность и перекрёстная резистентность различной степени выраженности. Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ.
Резистентность in vitro (в культуре клеток)
Чувствительность к атазанавиру изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, прежде не получавших атазанавир.
Выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру штаммов, обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Напротив, чувствительность к атазанавиру сохранялась у штаммов, резистентных только к 1-2 ингибиторам протеазы ВИЧ.
Резистентность in vivo
Исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того, получал ли пациент ранее антиретровирусную терапию, и от того, применялся ли атазанавир в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром.
Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию
Атазанавир 400 мг (без ритонавира)
Не выявлено перекрёстной резистентности между атазанавиром и ампренавиром. Фенотипический анализ штаммов показал развитие устойчивости, специфической только для атазанавира и сочетавшейся с повышением чувствительности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ.
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг
Исследование эффективности комбинации атазанавир/ритонавир (в сравнении с комбинацией лопинавир/ритонавир) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, показало, что через 96 недель после начала терапии только в одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру.
Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию
Атазанавир или комбинация атазанавир/ритонавир
В большинстве случаев неудачи терапии на 48-й неделе у пациентов развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.
Абсорбция
При длительном приёме атазанавира в дозе 400 мг 1 раз в сутки одновременно с приёмом легкоусвояемой пищи максимальная равновесная концентрация (Сmax) атазанавира в плазме устанавливается примерно через 2,7 ч после приёма препарата. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4-ми и 8-ми сутками приёма.
Влияние пищи
Применение атазанавира вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации атазанавир/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.
Распределение
Атазанавир на 86 % связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с альфаркислым гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.
Метаболизм
Атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 с образованием окислённых метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путём N-дезалкилирования и гидролиза.
Выведение
После однократного введения 14С-атазанавира (400 мг) в кале и моче определялось соответственно 79 и 13 % общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла соответственно около 20 и 7 % введенной дозы. Средний период полувыведения атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 ч при приёме в дозе 400 мг/сут. с легкоусвояемой пищей.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с печёночной недостаточностью
Атазанавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетические параметры атазанавира при совместном приёме с ритонавиром и без него может увеличиться у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени.
Применение атазанавира у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано при любых режимах дозирования. В комбинации с ритонавиром применение противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).
С осторожностью атазанавир следует применять у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью), для комбинации атазанавир/ритонавир — у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд- Пью).
Пациенты с почечной недостаточностью
У здоровых добровольцев выведенный с мочой неизменённый атазанавир составлял около 7 % принятой дозы.
Отсутствуют фармакокинетические данные для пациентов с почечной недостаточностью, принимавших атазанавир с ритонавиром.
Применение атазанавира без ритонавира изучалось у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, в том числе находящихся на гемодиализе, принимавших препарат в дозе 400 мг 1 раз в сутки. Исследования показали снижение фармакокинетических параметров на 30-50 % у пациентов, находящихся на гемодиализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Механизм этого снижения неизвестен.
Для пациентов на гемодиализе, ранее не получавших антиретровирусную терапию, атазанавир 300 мг назначается только в комбинации с ритонавиром 100 мг. Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе и ранее получавшим антиретровирусную терапию, атазанавир применять не рекомендуется.
Возраст/пол
Не отмечено клинически значимых отличий фармакокинетических параметров в зависимости от возраста или пола пациента.
Беременные женщины
Значения Сmах и площади под кривой «концентрация–время» (AUCs) для атазанавира были на 26-40 % выше у женщин в послеродовом периоде (4-12 недель), чем у ВИЧ-инфицированных небеременных пациенток. Минимальная концентрация атазанавира в послеродовом периоде была приблизительно в 2 раза выше той, которая наблюдалась до этого у ВИЧ-инфицированных небеременных женщин.
Дети
Величина абсорбции атазанавира у детей выше, чем у взрослых пациентов. У маленьких детей существует незначительная тенденция к более высокому клиренсу препарата при нормировании по массе тела. Вариабельность фармакокинетических параметров у детей также выше, чем у взрослых.
Раса
В исследованиях не выявлено какого-либо влияния расы пациентов на фармакокинетические параметры атазанавира.
Показания к применению
Лечение ВИЧ-1-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту препарата.
- Печёночная недостаточность тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) при любых режимах дозирования.
- Комбинация атазанавир/ритонавир у пациентов с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
- Атазанавир в комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином (в том числе для комбинации атазанавир/ритонавир), триазоламом, мидазоламом (для приёма внутрь), производными эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), препаратами зверобоя продырявленного, ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) (симвастатином, ловастатином), кветиапином (в том числе в комбинации с ритонавиром), рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии).
- Дети с массой тела менее 35 кг — для дозировки 300 мг;
детский возраст до 6 лет — для дозировки 150 мг и 200 мг.
- Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе и ранее получавшие антиретровирусную терапию.
С осторожностью
- Сахарный диабет.
- Гипергликемия.
- Дислипидемия.
- Гипербилирубинемия.
- Нефролитиаз.
- Вирусные гепатиты.
- Хронический активный гепатит.
- Нарушения функции печени лёгкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) (для атазанавира).
- Нарушения функции печени лёгкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) (для комбинации атазанавир/ритонавир).
- Гемофилия типов А и В.
- Синдром врожденного удлинения интервалов PR и PQ.
- Совместное применение с препаратами, удлиняющими интервалы PR и PQ (например, атенололом, дилтиаземом, верапамилом).
- Синдром врожденного удлинения интервала QT.
- Пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока).
- Совместное применение с индинавиром, иринотеканом, невирапином, эфавирензом, глюкокортикостероидами, вориконазолом, салметеролом, кларитромицином, боцепревиром, тенофовира дизопроксила фумаратом, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, ламотриджином, циклоспорином, такролимусом, сиролимусом, амиодароном, лидокаином (для парентерального применения), флутиказоном, силденафилом, тадалафилом, варденафилом, аторвастатином, правастатином, флувастатином, бупренорфином, субстратами других изоферментов цитохрома Р450 (CYP).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Атазанавир должен применяться при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.
Умеренный объём данных у беременных женщин (от 300 до 1000 исходов беременности) показал отсутствие токсичности атазанавира в виде пороков развития у плода. Исследования на животных не показали признаков токсичности в отношении репродуктивной системы.
Грудное вскармливание
Атазанавир обнаруживался в грудном молоке, что подтверждено данными исследования на крысах. Нет данных о влиянии атазанавира на секрецию грудного молока. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребенку с молоком, а также ввиду риска развития серьёзных побочных эффектов у ребенка кормить грудью при применении препарата не рекомендуется.
Фертильность
В доклинических исследованиях влияния атазанавира на фертильность и эмбриональное развитие атазанавир изменял эстральный цикл у животных, не влияя при этом на фертильность.
Способ применения и дозы
Препарат принимают внутрь, не разжёвывая, в составе комбинированной терапии.
Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией. Эффективность и безопасность применения препарата атазанавир в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена;
использование доз ритонавира, превышающих 100 мг/сут., может изменить профиль безопасности атазанавира, поэтому оно не рекомендуется.
Взрослые
Режим дозирования для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию
- Атазанавир 400 мг 1 раз в сутки во время еды.
- Атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки во время еды.
Режим дозирования для пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию
- Атазанавир 300 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки во время еды.
Применение атазанавира без ритонавира не рекомендуется для пациентов с неблагоприятным вирусологическим исходом ранее проведенной антиретровирусной терапии.
Дети
Дозы атазанавира для детей от 6 лет и старше рассчитываются по массе тела (см. таблицу ниже);
дозы для детей не должны превышать дозы, применяемые для лечения взрослых пациентов.
Атазанавир назначается детям в комбинации с ритонавиром (в форме капсул или таблеток). Оба препарата следует принимать одновременно 1 раз в сутки во время еды.
Расчёт доз атазанавира для детей по массе тела
| Масса тела, кг | Доза атазанавира, мг | Доза ритонавира, мг |
| ≥15 — <35 | 200 | 100 |
| >35 | 300 | 100 |
Коррекции дозы не требуется для пациентов, не находящихся на гемодиализе. Пациентам на гемодиализе, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, атазанавир назначается в дозе 300 мг/сут. только в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг/сут.
У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию, применение атазанавира противопоказано.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Следует соблюдать осторожность при назначении атазанавира без ритонавира пациентам с нарушениями функции печени лёгкой или средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью).
При нарушениях функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рекомендуется снизить дозу до 300 мг 1 раз в сутки.
Атазанавир при любых режимах дозирования противопоказано применять при нарушениях функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Применение атазанавира в комбинации с ритонавиром у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалось, данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) и противопоказано применять у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью).
Пожилые пациенты
Клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Основываясь на фармакокинетических данных, коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Комбинированная терапия
Диданозин
Диданозин следует принимать натощак, а атазанавир — во время еды, поэтому при комбинированной терапии рекомендуется принимать диданозин через 2 ч после приёма атазанавира с пищей.
Тенофовир
Рекомендуется применение комбинации атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг совместно с тенофовиром в дозе 300 мг (все препараты следует принимать 1 раз в сутки во время еды). Применение атазанавира (без ритонавира) совместно с тенофовиром не рекомендуется.
Беременность
Во время II и III триместров беременности комбинации атазанавира в дозе 300 мг и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз в сутки может быть недостаточно, особенно когда активность атазанавира или всего режима может быть скомпрометирована лекарственной устойчивостью. Терапевтический лекарственный мониторинг может осуществляться при проведении терапии.
Риск снижения концентрации атазанавира может ожидаться в случае, если атазанавир назначается совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом или антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов. Рекомендуемая доза атазанавира составляет 400 мг совместно со 100 мг ритонавира 1 раз в день. Терапевтический лекарственный мониторинг может осуществляться при применении атазанавира совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом или блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов для обеспечения адекватного режима дозирования.
Не существует достаточно данных для того, чтобы можно было рекомендовать одновременное применение атазанавира с ритонавиром, тенофовира дизопроксила фумарата и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию.
Вслед за возможным снижением концентрации атазанавира во II и III триместрах беременности возможно повышение его концентрации в течение первых 2 месяцев после родов, поэтому следует обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациенткой на предмет выявления побочных реакций.
В послеродовом периоде пациентки должны получать те же самые дозы, что и небеременные, включая тех, кто совместно получает препараты, снижающие концентрацию атазанавира в крови.
Из-за возможного риска развития тяжёлой гипербилирубинемии и потенциального риска развития ядерной желтухи у новорожденных необходимо наблюдение за ними в течение первых дней жизни;
в предродовом периоде следует обеспечить дополнительный мониторинг плода.
Побочное действие
Взрослые
Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести, отмечавшимися при применении атазанавира и одного или нескольких нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ (>10 %, очень часто), были: тошнота (20 %), желтуха (13 %) и диарея (10 %). Среди пациентов, получавших атазанавир в дозе 300 мг/сут. и ритонавир в дозе 100 мг/сут., наиболее частой побочной реакцией являлась желтуха (19 %).
В большинстве случаев желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и у менее чем 1 % пациентов приводила к отмене препарата. Липодистрофия средней или тяжёлой степени, отмечавшаяся при приёме атазанавира и одного или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ и, возможно, связанная с лечением, отмечалась у 5 % пациентов.
Ниже приведены побочные реакции умеренной или выраженной степени в соответствии с общепринятой классификацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции.
Со стороны центральной нервной системы: часто — головная боль, нечасто — обморок, периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота;
нечасто — сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь;
нечасто — облысение, зуд, крапивница, мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), токсическая кожная сыпь, ангионевротический отёк (пострегистрационные данные);
редко — вазодилатация, везикулезно-буллезная сыпь, экзема;
синдром Стивенса-Джонсона (пострегистрационные данные).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — артралгия, мышечная атрофия, миалгия;
редко — миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия, учащённое мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз (пострегистрационные данные), интерстициальный нефрит;
редко — боль в области почек.
Со стороны органа зрения: часто — желтушность склер.
Со стороны обмена веществ: нечасто — анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела;
пострегистрационные данные (частота не установлена) — гипергликемия, сахарный диабет, гиперлактатемия.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто — гинекомастия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — повышение артериального давления, тахикардия типа "torsades de pointes" (пострегистрационные данные);
редко — отеки, учащённое сердцебиение, удлинение интервала QTс (пострегистрационные данные);
пострегистрационные данные (частота не установлена) — атриовентрикулярная блокада II и III степени.
Со стороны респираторной системы: нечасто — одышка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — желтуха;
нечасто — гепатит, холелитиаз, холестаз (пострегистрационные данные);
редко — гепатоспленомегалия, холецистит (пострегистрационные данные).
Расстройства общего характера: часто — усталость;
нечасто — боль в груди, лихорадка, недомогание, слабость, перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия);
редко — нарушение походки.
Наблюдались отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типов А и В при применении ингибиторов протеазы ВИЧ.
Наиболее часто (>10 %, очень часто) отмечались следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили атазанавир и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ: повышение общего билирубина (87 %), особенно непрямого (несвязанного) билирубина, в сыворотке крови.
Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у >2 % больных (часто): повышение активности креатинфосфокиназы (7 %), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)/сывороточной глутаминовой пировиноградной трансаминазы (5 %), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5 %), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ)/сывороточной глутаминощавелевоуксусной трансаминазы (3 %), повышение активности липазы (3 %). Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5 % пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.
У 2 % пациентов, получавших атазанавир, отмечено конкурентное повышение АЛТ/АСТ и общего билирубина 3-4-й степени.
Описание отдельных побочных эффектов
- У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале применения комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), однако время начала развития таких заболеваний варьировало у разных пациентов, и они могли возникать через много месяцев после начала терапии атазанавиром.
- При применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокий индекс массы тела, иммуносупрессия, употребление алкоголя, сопутствующее применение кортикостероидов).
- Метаболические параметры: соотношение и содержание липидов и глюкозы в крови может повышаться во время антиретровирусной терапии.
- Сыпь и ассоциированные синдромы: сыпь в виде макулопапулезных кожных высыпаний от лёгкой до средней степени тяжести обычно может появляться в течение первых 3 недель терапии атазанавиром.
- Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), токсическая кожная сыпь отмечались при применении атазанавира.
Дети
Профиль безопасности атазанавира у детей в возрасте 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов.
Наиболее частым (>10 %, очень часто) отклонением лабораторных показателей 3-й и 4-й степени у детей было повышение концентрации общего билирубина (>2,6 верхней границы нормы; 45 %).
Наиболее частыми побочными эффектами 2-4-й степени были кашель (21 %), повышение температуры тела (18 %), желтуха/пожелтение склер (15 %), сыпь (14 %), рвота (12 %), диарея (9 %), головная боль (8 %), периферические отёки (7 %), боли в конечностях (6 %), заложенность носа (6 %), болезненность при глотании (6 %), одышка (6 %), жидкие выделения из носа (6 %). В редких случаях отмечалась асимптоматическая атриовентрикулярная блокада I и II степени (<2 %).
Пациенты с гепатитом В и/или С
Пациенты с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С более подвержены повышению активности печёночных трансаминаз по сравнению с неинфицированными пациентами. Не отмечалось разницы в частоте повышения билирубина у пациентов с гепатитом В и/или С и неинфицированных пациентов. Частота развития гепатита во время лечения или повышения активности трансаминаз у пациентов с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С была сопоставима при приёме атазанавира и режимов сравнения.
Пациенты с сочетанным хроническим гепатитом В и/или С в большей степени подвержены риску развития тяжёлых и потенциально фатальных побочных реакций со стороны печени.
Передозировка
Симптомы
В ходе клинических исследований прием здоровыми добровольцами доз атазанавира до 1200 мг однократно не сопровождался какими-либо нежелательными явлениями. Единственный случай передозировки препарата ВИЧ-инфицированным пациентом, принявшим 29,2 г препарата (дозу, в 73 раза превышающую рекомендованную дозу 400 мг/сут.), сопровождался бессимптомной блокадой обеих ножек пучка Гиса и удлинением интервала PQ. Данные ЭКГ-признаки исчезли спонтанно. Ожидаемыми симптомами передозировки препарата являются желтуха без изменений результатов печёночных тестов (из-за повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PQ).
Лечение
Специфического антидота нет. При передозировке атазанавира следует осуществлять контроль основных физиологических показателей, вести наблюдение за общим состоянием пациента, контролировать ЭКГ, назначить промывание желудка, вызвать рвоту для удаления остатков препарата, рекомендуется прием активированного угля. Диализ неэффективен для выведения препарата из организма, так как атазанавир характеризуется интенсивным метаболизмом в печени и высокой степенью связывания с белками плазмы крови.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Атазанавир метаболизируется в печени с участием системы цитохрома P450; он также является ингибитором изофермента CYP3A4, входящего в данную систему.
Совместное применение атазанавира и других препаратов с теми же путями метаболизма (блокаторов «медленных» кальциевых каналов, некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантов, ингибиторов фосфодиэстеразы-5 — ФДЭ-5) может привести к увеличению концентрации одного из них в плазме, что может привести к усилению выраженности или пролонгации его терапевтических и побочных эффектов.
Совместное применение атазанавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицина), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме и снижению вследствие этого его терапевтической активности. Совместное применение атазанавира и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме.
Выраженность изофермент-CYP3A4-опосредованных взаимодействий атазанавира с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приёме атазанавира с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента CYP3A4.
Для полноты информации о взаимодействиях лекарственных препаратов с ритонавиром следует ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.
Препараты, совместный прием которых с атазанавиром противопоказан
| Хинидин | Применение вместе с комбинацией атазанавир/ритонавир противопоказано в связи с риском серьёзных и угрожающих жизни аритмий |
| Рифампицин | При совместном применении атазанавира с рифампицином значительно снижается концентрация атазанавира в плазме крови, что ведёт к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к атазанавиру. Одновременное применение атазанавира и рифампицина противопоказано |
| Бепридил | В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с атазанавиром противопоказано |
| Производные эрготамина (дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин, метилэргометрин) | В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с атазанавиром противопоказано. Проявления острой токсичности производных эрготамина: периферический вазоспазм, ишемия конечностей и других зон |
| Цизаприд | В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с атазанавиром противопоказано |
| Ловастатин, симвастатин | Повышенный риск развития миопатии, включая рабдомиолиз |
| Пимозид | В связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с атазанавиром противопоказано |
| Мидазолам (для парентерального применения), триазолам | Совместное применение с атазанавиром противопоказано в связи с возможностью повышения концентрации мидазолама/триазолама и высоким риском продления седативного эффекта и угнетения дыхания |
| Препараты зверобоя продырявленного (Hyperiсит perforatum) | Комбинация с атазанавиром противопоказана, так как концентрация атазанавира в плазме может снижаться, приводя к утрате терапевтического действия и развитию резистентности |
| Астемизол | При совместном применении с комбинацией атазанавир/ритонавир повышается риск развития тяжёлых, угрожающих жизни побочных эффектов, поэтому данная комбинация противопоказана |
| Терфенадин | При совместном применении с комбинацией атазанавир/ритонавир повышается риск развития тяжёлых, угрожающих жизни побочных эффектов, поэтому данная комбинация противопоказана |
| Алфузозин | Ввиду потенциально возможного повышения концентрации алфузозина, которое может привести к развитию гипотензии, противопоказано совместное применение с комбинацией атазанавир/ритонавир |
| Силденафил (для применения при легочной гипертензии) | Применение совместно с атазанавиром при легочной гипертензии противопоказано |
| Кветиапин | Противопоказано совместное применение комбинации атазанавир/ритонавир и кветиапина из-за повышения риска развития побочных эффектов, связанных с кветиапином. Повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к развитию комы |
Для приведенных ниже препаратов может потребоваться изменение режима дозирования в связи с ожидаемыми взаимодействиями:
| Антиретровирусные средства для лечении ВИЧ | |
| Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы | |
| Диданозин | Применение капсул диданозина, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (400 мг), вместе с атазанавиром или с атазанавиром (300 мг) и/или ритонавиром (100 мг) и пищей уменьшает биодоступность диданозина. Диданозин следует принимать через 2 ч после приёма атазанавира. Не отмечено значительного влияния на концентрацию атазанавира при совместном применении с диданозином; прием одновременно с пищей снижает концентрацию диданозина |
| Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы | |
| Тенофовира дизопроксила фумарат | Тенофовира дизопроксила фумарат снижает активность атазанавира при одновременном применении, атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира дизопроксила фумарата в плазме крови. Высокие концентрации тенофовира дизопроксила фумарата могут усиливать побочные эффекты, связанные с его приёмом, в том числе действие на функцию почек, поэтому следует осуществлять мониторинг побочных эффектов тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов. В случае совместного приёма с тенофовира дизопроксила фумаратом атазанавир (300 мг) следует назначать совместно с ритонавиром (100 мг); доза тенофовира дизопроксила фумарата — 300 мг (для всех препаратов указаны разовые дозы, принимаемые с пищей) |
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы | |
| Эфавиренз | Комбинированная терапия атазанавиром и эфавирензом приводит к уменьшению эффекта атазанавира, поэтому её следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается её применять только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. При этом атазанавир в дозе 400 мг и ритонавир в дозе 200 мг назначают однократно во время еды, а эфавиренз — натощак, перед сном |
| Невирапин | Невирапин, являясь индуктором изофермента CYP3A4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется |
| Ингибиторы протеазы ВИЧ | |
| Боцепревир | Совместное применение комбинации атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки с боцепревиром в дозе 800 мг 3 раза в сутки приводит к снижению концентрации атазанавира в крови, которое, в свою очередь, может быть причиной снижения эффективности терапии и потери контроля над инфекцией. Такую комбинацию возможно назначать только в исключительных случаях пациентам с неопределяемой вирусной нагрузкой ВИЧ и пациентам со штаммами ВИЧ без подозрения на резистентность к выбранной терапии. Должен быть обеспечен усиленный клинический и лабораторный мониторинг вирусной нагрузки пациентов |
| Саквинавир (мягкие желатиновые капсулы) | Эффект саквинавира возрастает при совместном приёме с атазанавиром. Данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию данной комбинации, нет |
| Ритонавир | При совместном применении с атазанавиром концентрация атазанавира увеличивается |
| Другие ингибиторы протеазы ВИЧ | Одновременное применение комбинации атазанавир/ритонавир с другими ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется |
| Другие препараты | |
| Антациды и буферные препараты | При совместном применении с антацидными и буферными препаратами снижается концентрация атазанавира в плазме крови. Атазанавир следует применять за 2 ч до или через 1 ч после приёма таких препаратов |
| Антиаритмические препараты | |
| Амиодарон, лидокаин (при парентеральном введении), хинидин | При одновременном применении с атазанавиром возможно увеличение концентраций амиодарона и лидокаина. Прием в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется следить за концентрацией этих препаратов в плазме. Комбинация атазанавир/ритонавир противопоказана для совместного применения с хинидином из-за возможности возникновения серьёзных или угрожающих жизни реакций (аритмия) |
| Бета-адреноблокаторы | |
| Атенолол | При одновременном применении атазанавира с бета-адреноблокаторами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается, поэтому коррекции режима дозирования не требуется |
| Блокаторы «медленных» кальциевых каналов | |
| Дилтиазем | Совместное применение с атазанавиром приводит к усилению действия дилтиазема и его метаболита — дезацетилдилтиазема. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50 % и контроль ЭКГ |
| Другие блокаторы «медленных» кальциевых каналов, такие как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил | Следует соблюдать осторожность при совместном применении, необходимо титрование дозы блокаторов «медленных» кальциевых каналов, контроль ЭКГ |
| Антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан) | Бозентан метаболизируется посредством изофермента CYP3A4, являясь его индуктором. Концентрация атазанавира в плазме может снижаться при одновременном применении атазанавира с бозентаном, но без ритонавира. В связи с этим комбинация атазанавир/бозентан может применяться только с ритонавиром. Ниже приводятся режимы дозирования. 1. Назначение бозентана пациентам, принимающим комбинацию атазанавир/ритонавир в течение не менее 10 сут.: бозентан в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости) 2. Назначение комбинации атазанавир/ритонавир пациентам, принимающим бозентан: прекратить прием бозентана не менее чем за 36 ч до приёма комбинации атазанавир/ритонавир. Не ранее чем по прошествии 10 сут. после начала приёма комбинации атазанавир/ритонавир возобновить прием бозентана в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости) |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | |
| Аторвастатин | При совместном применении с атазанавиром действие аторвастатина может усиливаться. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять мониторинг побочных эффектов. Следует применять наименьшие эффективные дозы аторвастатина в комбинациях с атазанавиром или атазанавиром/ритонавиром |
| Розувастатин | Доза розувастатина при совместном применении с атазанавиром не должна превышать 10 мг/сут. При одновременном применении розувастатина и атазанавира повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз |
| Правастатин, флувастатин | Потенциал взаимодействий в комбинациях с атазанавиром или атазанавиром/ритонавиром неизвестен |
| Ингибиторы протонной помпы | Во время лечения атазанавиром ингибиторы протонной помпы назначают только в том случае, если их применение крайне необходимо. При совместном применении атазанавира в дозе 400 мг или комбинации атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в дозе 40 мг (все препараты — 1 раз в сутки) отмечается значительное снижение концентрации атазанавира в плазме крови, что может привести к снижению терапевтической активности препарата и к развитию резистентности. Пациентам с ВИЧ при отсутствии возможного или выявленного снижения чувствительности к атазанавиру рекомендуется применять комбинацию атазанавир 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг 1 раз в сутки (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Не рекомендуется применять омепразол в дозе более 20 мг/сут. (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). |
| Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов | При совместном применении атазанавира в дозе 400 мг 1 раз в сутки с фамотидином в дозе 40 мг 2 раза в сутки отмечалось значительное снижение концентрации атазанавира в плазме крови, что может приводить к снижению терапевтической активности атазанавира или к развитию резистентности. При лечении больных, ранее не получавших терапию, атазанавир в дозе 400 мг может применяться 1 раз в сутки с пищей за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Однако однократная доза блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую 20 мг фамотидина, а общая суточная их доза не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина Альтернативно комбинация атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг может применяться 1 раз в сутки во время еды, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов Н2- гистаминовых рецепторов в однократной дозе, сравнимой с 40 мг фамотидина. При лечении пациентов, ранее получавших терапию, суточная доза блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина. У таких пациентов комбинацию атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг следует применять 1 раз в сутки с пищей за 2 ч до и не менее чем через 12 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (1 раз в сутки) в дозе, соответствующей 40 мг фамотидина. Альтернативно комбинация атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг может применяться 1 раз в сутки во время еды одновременно с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в дозе, не превышающей дозу, соответствующую 20 мг фамотидина. Эта доза может быть принята 1 или 2 раза в сутки. При назначении таким пациентам комбинации атазанавир/ритонавир и тенофовира с блокатором Н2-гисгаминовых рецепторов следует применять следующий режим дозирования: атазанавир 400 мг и ритонавир 100 мг 1 раз в сутки. Не существует достаточного количества данных для того, чтобы можно было рекомендовать одновременное применение атазанавира, тенофовира и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию |
| Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус) | При совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и атазанавира возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, поэтому рекомендуется мониторинг их концентраций |
| Антидепрессанты | |
| Трициклические антидепрессанты | При совместном применении атазанавира с трициклическими антидепрессантами возможно возникновение серьёзных и/или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с антидепрессантами. Рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов при совместном применении с атазанавиром |
| Тразодон | При совместном применении тразодона с атазанавиром или с комбинацией атазанавир/ритонавир возможно увеличение концентрации тразодона в плазме крови. При совместном применении тразодона и ритонавира сообщалось о возникновении тошноты, головокружения, снижении артериального давления и кратковременной потере сознания. При совместном применении тразодона с ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как атазанавир, следует применять меньшие дозы тразодона |
| Бензодиазепины | Мидазолам метаболизируется изоферментом CYP3A4. Несмотря на то что исследований не проводилось, при совместном применении атазанавира и мидазолама можно ожидать значительного увеличения концентрации последнего. При этом увеличение концентрации мидазолама при пероральном применении будет значительно выше, чем при парентеральном введении. Применение атазанавира совместно с мидазоламом для приёма внутрь противопоказано. Данные об одновременном использовании атазанавира с мидазоламом в виде инъекций отсутствуют; на основании данных об одновременном использовании других ингибиторов протеазы ВИЧ с мидазоламом можно предположить возможное увеличение концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза. При совместном применении атазанавира с инъекционным мидазоламом следует соблюдать осторожность, контролировать дыхательную функцию и длительность седативного эффекта. В некоторых случаях необходима коррекция режима дозирования. |
| Противоэпилептические npenapaты | |
| Карбамазепин | При одновременном назначении карбамазепина и атазанавира без ритонавира концентрация атазанавира в плазме крови может снижаться. В связи с этим одновременное назначение карбамазепина и атазанавира без ритонавира не рекомендуется. Поскольку ритонавир может увеличивать концентрацию карбамазепина в плазме крови, у пациентов, принимающих карбамазепин и начинающих лечение атазанавиром и ритонавиром, необходимо соблюдать осторожность при совместном приёме этих препаратов, а также может потребоваться снижение дозы карбамазепина |
| Фенитоин, фенобарбитал | При одновременном назначении фенитоина или фенобарбитала и атазанавира без ритонавира концентрация атазанавира в плазме крови может снижаться. В связи с этим одновременное назначение фенитоина или фенобарбитала и атазанавира без ритонавира не рекомендуется. Поскольку ритонавир может снижать концентрацию фенитоина и фенобарбитала в плазме крови, необходимо соблюдать осторожность при совместном приёме фенитоина или фенобарбитала с атазанавиром и ритонавиром, а также может потребоваться коррекция дозы фенитоина или фенобарбитала |
| Ламотриджин | При совместном применении ламотриджина и атазанавира с ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме крови может снижаться. В связи с этим может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. При совместном применении ламотриджина и атазанавира без ритонавира снижения концентрации ламотриджина в плазме крови не отмечено, поэтому коррекции дозы ламотриджина не требуется |
| Макролидные антибиотики | |
| Кларитромицин | При совместном применении кларитромицина с атазанавиром концентрация кларитромицина увеличивается, что может вызывать удлинение интервала QT; отсутствуют рекомендации по снижению дозы кларитромицина, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина и атазанавира |
| Оральные контрацептивы | |
| Этинилэстрадиол и норэтистерон или норгестимат | При совместном применении с атазанавиром концентрации этинилэстрадиола и норэтистерона возрастают. Совместное применение комбинации атазанавир/ритонавир и этинилэстрадиола и норгестимата снижает среднюю концентрацию этинилэстрадиола и повышает среднюю концентрацию 17-деацетилноргестимата, активного метаболита норгестимата. В случае совместного применения оральных контрацептивов и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется применять контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Если вместе с контрацептивами используется атазанавир без ритонавира, содержание этинилэстрадиола в оральных контрацептивах не должно превышать 30 мкг. При совместном применении атазанавира и оральных контрацептивов следует соблюдать осторожность, поскольку эффект увеличения концентрации прогестагенов неизвестен; риск развития акне, дислипидемии и резистентности к инсулину может увеличиваться. При увеличении концентрации норэтистерона возможно снижение концентрации липопротеинов высокой плотности или повышение резистентности к инсулину, особенно у женщин с сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется применять наименьшие эффективные дозы каждого компонента орального контрацептива, целесообразно также использовать другие надёжные методы контрацепции. Совместное применение атазанавира или комбинации атазанавир/ритонавир с другими формами гормональных контрацептивов (контрацептивные пластыри, контрацептивные влагалищные кольца, инъекционные контрацептивы) или с оральными контрацептивами, содержащими прогестагены, отличные от норэтистерона или норгестимата, а также с препаратами, содержащими менее 25 мкг этинилэстрадиола, не изучалось, поэтому данные методы контрацепции не рекомендуется применять в сочетании с атазанавиром |
| Препараты для лечения подагры | |
| Колхицин | Колхицин является субстратом изофермента CYP3A4, его эффект может усиливаться при его применении одновременно с атазанавиром. Рекомендуемые дозы колхицина при применении одновременно с атазанавиром приведены ниже. Острый приступ подагры: 0,6 мг — первый прием, затем 0,3 мг через 1 ч после первого приёма. Повторное применение данной схемы возможно не ранее чем через 3 сут. Профилактика острых приступов подагры: - если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 2 раза в сутки, следует снизить дозу до 0,3 мг 2 раза в сутки; - если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 1 раз в сутки, следует снизить дозу до 0,3 мг через день. Семейная средиземноморская лихорадка: максимальная суточная доза колхицина составляет 0,6 мг. Эту дозу можно разделить на 2 приёма — по 0,3 мг 2 раза в сутки |
| Противомикобактериальные препараты | |
| Рифабутин | Активность рифабутина при совместном применении с атазанавиром увеличивается. При одновременном приёме этих препаратов рекомендуется снижение дозы рифабутина до 150 мг через день или 3 раза в неделю. Необходим тщательный мониторинг побочных реакций у пациентов (включая нейтропению и увеит), принимающих рифабутин и атазанавир или комбинацию атазанавир/ритонавир, в связи с возможным повышением концентрации рифабутина; может потребоваться дальнейшая коррекция дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю у пациентов с непереносимостью дозировки 150 мг 3 раза в неделю. Однако следует иметь в виду, что дозировка 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимальную концентрацию рифабутина и привести к возможности резистентности и неэффективности лечения. Коррекции дозы атазанавира не требуется |
| Ингибиторы ФДЭ-5 | |
| Применение при эректильной дисфункции | |
| Силденафил, тадалафил, варденафил | При совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами ФДЭ-5 возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление их побочных эффектов. Рекомендуется уменьшение доз: силденафил — 25 мг не чаще чем каждые 48 ч при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром или без него; тадалафил — 10 мг не чаще чем каждые 72 ч при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром или без него; варденафил — 2,5 мг не чаще чем каждые 72 ч при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром и 2,5 мг не чаще чем каждые 24 ч при применении без ритонавира; необходим мониторинг побочных реакций |
| Тадалафил | Для пациентов, принимающих атазанавир в течение не менее 7 сут.: тадалафил назначают в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости). Для пациентов, принимающих тадалафил: прекратить прием тадалафила не менее чем за 24 ч до начала приёма атазанавира. Не ранее чем через 7 сут. после начала приёма атазанавира возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости) |
| Противогрибковые препараты | |
| Кетоконазол, итраконазол | Изучалось только совместное применение кетоконазола и атазанавира без ритонавира; концентрации атазанавира при использовании данной комбинации незначительно повышаются Кетоконазол и итраконазол могут увеличивать концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении кетоконазола и итраконазола в суточных дозах выше 200 мг совместно с комбинацией атазанавир/ритонавир |
| Вориконазол | Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов с как минимум одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19 приводило к снижению концентраций вориконазола и атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) и комбинации атазанавир/ритонавир у пациентов без функционального аллеля изофермента CYP2C19 приводило к повышению концентраций вориконазола и снижению концентрации атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется только в тех случаях, когда потенциальная польза применения вориконазола превышает риск. При необходимости назначения вориконазола совместно с атазанавиром по возможности рекомендуется проведение генотипирования пациентов на предмет наличия функционального аллеля изофермента CYP2C19. Если избежать применения такой комбинированной терапии невозможно, необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов вориконазола (у пациентов без функциональных аллелей изофермента CYP2C19), а также эффективности вориконазола и атазанавира (у пациентов с минимум одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19), которые могут снижаться |
| Антикоагулянты | |
| Варфарин | Вследствие усиления активности варфарина одновременное применение с атазанавиром может вызывать тяжёлое и/или угрожающее жизни кровотечение. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение |
| Кортикостероиды | |
| Ингаляционные/назальные глюкокортикостероиды (взаимодействие с ритонавиром) | При совместном применении ритонавира с флутиказона пропионатом здоровыми добровольцами концентрация кортизола значительно снижалась за счёт значительного повышения концентрации флутиказона в плазме. Совместное применение комбинации атазанавир/ритонавир с флутиказона пропионатом может привести к подобному эффекту При совместном применении ритонавира и ингаляционных (или интраназальных) препаратов флутиказона пропионата отмечалось развитие системных побочных эффектов глюкокортикостероидов (синдром Иценко-Кушинга, угнетение коры надпочечников). Подобные эффекты возможны и при совместном применении с другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, например, с будесонидом. В связи с этим применение комбинации атазанавир/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, оправданно только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов глюкокортикостероидов. При совместном применении атазанавира (без ритонавира) и флутиказона пропионата концентрация последнего в плазме крови может увеличиваться. Следует соблюдать осторожность и по возможности применять препараты, не содержащие флутиказона пропионат, особенно при длительном лечении |
| Субстраты других изоферментов цитохрома P450 | Клинически существенных взаимодействий между атазанавиром и субстратами изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2 или CYP2E1 не ожидается. Атазанавир — слабый ингибитор изофермента CYP2C8. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании атазанавира (без ритонавира) и препаратов, в большой степени зависящих от изофермента CYP2C8 и имеющих узкий терапевтический профиль (например, таких как паклитаксел, репаглинид). При использовании комбинации атазанавир/ритонавир совместно с субстратами изофермента CYP2C8 клинически значимых взаимодействий не ожидается |
| Наркотические анальгетики | |
| Бупренорфин | В связи с ингибированием изоферментов CYP3A4 и UGT1A1 при совместном применении атазанавира или комбинации атазанавир/ритонавир и бупренорфина концентрации бупренорфина и норбупренорфина повышались. При применении комбинации атазанавир/ритонавир с бупренорфином существенного изменения концентрации атазанавира в плазме не выявлено; применение той же комбинации, но без ритонавира может приводить к значительному снижению концентрации атазанавира в плазме. При одновременном применении комбинации атазанавир/ритонавир и бупренорфина необходим тщательный мониторинг состояния пациента (оценка седативного действия и когнитивных функций). Может потребоваться снижение дозы бупренорфина |
| Иринотекан | Атазанавир ингибирует УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ) и может оказывать влияние на метаболизм иринотекана, вызывая повышение его токсичности, поэтому при совместном применении атазанавира с иринотеканом необходимо контролировать состояние пациентов на предмет развития побочных реакций, вызванных приёмом иринотекана |
| Индинавир | Атазанавир и индинавир могут быть причиной развития гипербилирубинемии, поэтому совместное применение индинавира с атазанавиром не рекомендовано |
| Ингаляционные бета2- адреномиметики (салметерол) | Повышенный риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, свойственных салметеролу, в том числе удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия. Совместное применение салметерола и атазанавира не рекомендовано |
| Ламивудин (150 мг 2 раза в сутки) + зидовудин (300 мг 2 раза в сутки) | При совместном применении с атазанавиром в дозе 400 мг/сут. значимых изменений концентраций ламивудина и зидовудина не наблюдалось. Также не ожидается значимого изменения фармакокинетических параметров нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ под влиянием ритонавира. Учитывая эти данные, не ожидается значимого изменения концентраций ламивудина и зидовудина при совместном применении с комбинацией атазанавир/ритонавир |
| Абакавир | При совместном применении с комбинацией атазанавир/ритонавир не ожидается значимого изменения концентрации абакавира |
| Ралтегравир | При совместном применении с комбинацией атазанавир/ритонавир наблюдалось увеличение значений AUCs для ралтегравира на 41 %, Сmах — на 24 %, равновесной концентрации ралтегравира через 12 ч — на 77 %. Коррекции дозы ралтегравира не требуется. |
| Флуконазол | При совместном применении с комбинацией атазанавир/ритонавир значимых изменений концентраций атазанавира и флуконазола не наблюдалось. Коррекции дозы не требуется |
| Метадон | У пациентов, постоянно принимающих метадон, не ожидается развития клинически значимых взаимодействий при совместном применении с атазанавиром |
| Дапсон, триметоприм/сульфаметоксазол, азитромицин, эритромицин | Не ожидается развития клинически значимых взаимодействий при совместном применении с атазанавиром |
Особые указания
Назначение атазанавира нецелесообразно у пациентов с множественной резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ (более 4 мутаций). Выбор атазанавира для лечения пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, должен базироваться на данных индивидуальной резистентности и результатах предшествующего лечения.
Хотя эффективное подавление репликации вируса антиретровирусной терапией значительно снижает риск передачи ВИЧ во время полового контакта, полностью риск передачи исключить нельзя, в связи с чем следует соблюдать меры предосторожности (использование барьерного метода контрацепции).
Эффективность и безопасность применения атазанавира в комбинации с ритонавиром в суточной дозе более 100 мг не изучена;
использование доз ритонавира, превышающих 100 мг/сут., может изменить профиль безопасности атазанавира (побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, гипербилирубинемия), поэтому оно не рекомендуется. Только при совместном применении комбинации атазанавир/ритонавир и эфавиренза возможно увеличение дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки, при этом необходимо обеспечить клинический мониторинг состояния пациента.
Сахарный диабет/гипергликемия
На фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или обострение уже имеющегося сахарного диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.
Гемофилия
У пациентов с гемофилией типов А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы ВИЧ отмечались кровотечения, в том числе спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора свёртывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.
Пациенты с гемофилией типа А или В должны быть осведомлены о возможности повышенной кровоточивости.
Перераспределение жировой клетчатки (липодистрофия)
Отмечались единичные случаи перераспределения жировой клетчатки, что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне («буйвольный горб»), похуданием конечностей и лица, увеличением груди, «кушингоидным лицом». Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими случаями не установлена.
Пациенты с факторами риска развития липодистрофии (пожилой возраст, длительный прием противовирусных препаратов, нарушения обмена веществ) подлежат обязательному клиническому обследованию, включая внешнюю оценку перераспределения жировой клетчатки.
Метаболические параметры/масса тела
Во время антиретровирусной терапии может отмечаться повышение массы тела, уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть обусловлены проведением терапии основного заболевания, а также образом жизни. Контроль за липидами и глюкозой крови обеспечивается согласно рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения обмена жиров должны контролироваться согласно клинической практике. При применении комбинированной антиретровирусной терапии, включая также совместное применение с оральными контрацептивами, отмечались случаи развития дислипидемии.
Синдром восстановления иммунитета
Развитие синдрома восстановления иммунитета отмечалось у пациентов, получавших антиретровирусную терапию, включая атазанавир. У ВИЧ-инфицированных пациентов в результате ответа иммунной системы в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут появиться признаки воспалительной реакции в ответ на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, Pneumocystis jirovecii, или туберкулёз), которые могут привести к развитию серьёзных клинических последствий или ухудшению состояния больного. Обычно такие реакции развиваются в течение первых нескольких недель или месяцев с начала лечения. Должно быть проведено обследование и соответствующее лечение.
Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировало у разных пациентов, и они могли возникать через много месяцев после начала терапии атазанавиром.
Печеночная недостаточность
Атазанавир метаболизируется главным образом в печени, поэтому у пациентов с печёночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации.
У пациентов с уже существующей дисфункцией печени, включая активный хронический гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при проведении комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим необходимо регулярно наблюдать за состоянием таких пациентов. В случае ухудшения состояния может быть принято решение о приостановке или прекращении терапии атазнанавиром.
У пациентов с вирусным гепатитом В или С или отмеченной до начала лечения повышенной активностью трансаминаз присутствует риск дальнейшего повышения активности трансаминаз или декомпенсации функции печени. У таких пациентов лабораторный мониторинг функции печени должен осуществляться перед началом и во время проведения терапии атазанавиром.
Почечная недостаточность
Для пациентов, не находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы. Пациентам на гемодиализе, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, атазанавир назначается только в комбинации с ритонавиром.
У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе и ранее получавших антиретровирусную терапию, атазанавир применять противопоказано.
Гипербилирубинемия
У пациентов, получавших атазанавир, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УГТ. Следует учесть, что увеличение активности трансаминаз, отмечающееся при повышенном уровне билирубина у пациентов, получающих атазанавир, может быть вызвано другими заболеваниями, также сопровождающимися гипербилирубинемией. Альтернативная атазанавиру антиретровирусная терапия может быть рассмотрена, если желтуха или пожелтение склер являются неприемлемыми для пациента. Снижение дозы атазанавира не рекомендуется, поскольку это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
Нет долгосрочных данных о безопасности применения атазанавира у пациентов, имеющих длительно сохраняющуюся концентрацию билирубина, более чем в 5 раз превышающую норму.
Индинавир может быть причиной увеличения уровня непрямого (свободного) билирубина, связанного с ингибированием УГТ, поэтому его совместное применение с атазанавиром не рекомендуется.
Удлинение интервала PQ
Атазанавир может удлинять интервалы PQ и PR у некоторых пациентов. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например, атриовентрикулярной блокадой II и III степени).
Следует соблюдать осторожность при совместном применении атазанавира с препаратами, удлиняющими интервал PQ (например, атенололом, дилтиаземом, верапамилом).
Удлинение интервала QT
Отмечались случаи удлинения интервала QT у некоторых пациентов в зависимости от дозы атазанавира. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями сердечной проводимости (например, атриовентрикулярной блокадой II и III степени или блокадой пучка Гиса) и назначать его только в случае, если потенциальная польза превышает возможный риск от применения препарата.
Следует соблюдать особую осторожность при совместном применении атазанавира с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, кларитромицином, салметеролом), а также у пациентов с факторами риска (брадикардия, врожденное удлинение интервала QT, нарушения электролитного баланса).
Сыпь
Макулопапулезная сыпь, обычно от лёгкой до средней степени, может наблюдаться в течение первых 3 недель от начала терапии атазанавиром.
Отмечено также развитие синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной эритемы, токсической кожной сыпи и лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром). Пациенты должны быть предупреждены о возможных признаках и симптомах развития сыпи. Возможные кожные реакции следует тщательно мониторировать. Применение препарата должно быть прекращено при развитии сыпи тяжёлой степени. Тщательный контроль за состоянием кожных покровов позволяет провести раннюю диагностику и немедленно приостановить прием подозрительного лекарственного средства. Пациенты, у которых ранее было отмечено развитие синдрома Стивенса-Джонсона и DRESS-синдрома, ассоциированное с атазанавиром, не могут снова применять его после приостановки лечения.
Нефролитиаз и холелитиаз
В ходе пострегистрационных исследований по безопасности применения атазанавира у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечались случаи нефролитиаза и/или холелитиаза. Некоторым пациентам потребовалась госпитализация для проведения необходимой терапии, у некоторых пациентов наблюдались осложнения. В некоторых случаях развитие нефролитиаза сопровождалось острой почечной недостаточностью и нарушением работы почек. При наличии симптомов нефролитиаза и/или холелитиаза следует временно прервать терапию или полностью прекратить прием препарата.
Одновременный прием с другими лекарственными препаратами
Не рекомендуется одновременное применение атазанавира с аторвастатином.
При необходимости приёма глюкокортикостероидов рекомендуется прием препаратов, не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (например, беклометазона).
Поскольку атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4, совместное применение атазанавира и лекарственных препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4, не рекомендуется.
Невирапин, являясь индуктором изофермента CYP3A4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется.
Комбинированная терапия атазанавиром и эфавирензом приводит к уменьшению эффекта атазанавира, поэтому её следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается её применять только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. При этом комбинацию атазанавир 400 мг/ритонавир 200 мг назначают 1 раз в сутки во время еды, а эфавиренз — натощак, перед сном.
Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов с как минимум одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19 приводило к снижению концентраций вориконазола и атазанавира в плазме крови. Совместное применение вориконазола (200 мг 2 раза в сутки) с комбинацией атазанавир/ритонавир у пациентов без функционального аллеля изофермента CYP2C19 приводило к повышению концентраций вориконазола и снижению концентрации атазанавира в плазме крови.
Совместное применение вориконазола и комбинации атазанавир/ритонавир рекомендуется только в тех случаях, когда потенциальная польза применения вориконазола превышает риск. При применении такой комбинированной терапии необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов вориконазола, а также эффективности вориконазола и атазанавира, которые могут снижаться.
Силденафил, тадалафил, варденафил: при совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами ФДЭ-5, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 и применяемыми для лечения эректильной дисфункции, возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление их побочных эффектов, связанных с ингибированием ФДЭ-5 (например, гипотензия, приапизм, нарушения зрения).
Применение комбинации атазанавир/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, не рекомендовано и возможно только в том случае, если потенциальная польза терапии превышает риск системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции коры надпочечников.
Совместное применение салметерола и атазанавира не рекомендовано ввиду повышенного риска развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, свойственных салметеролу.
Во время лечения атазанавиром не рекомендуется одновременное назначение ингибиторов протонной помпы. Их назначают только в том случае, если их применение крайне необходимо. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг состояния пациента и применение комбинации атазанавир 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг 1 раз в сутки (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).
Не рекомендуется применять омепразол в дозе более 20 мг/сут. (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).
Совместное применение атазанавира с гормональными контрацептивами или оральными контрацептивными средствами, содержащими прогестагены, отличные от норгестимата или норэтиндрона, не изучалось и поэтому не рекомендовано.
Пониженная кислотность желудочного сока (повышение значения pH желудочного сока)
Концентрация атазанавира может снижаться при увеличении значения pH желудочного сока, независимо от причин, вызвавших это увеличение.
Остеонекроз
В редких случаях при применении комбинированной антиретровирусной терапии в течение длительного периода времени отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска (высокий индекс массы тела, иммуносупрессия, употребление алкоголя, сопутствующее применение кортикостероидов).
При появлении у пациента болезненности в суставах или затруднениях при движении следует учитывать возможность развития остеонекроза.
Лактоза
У пациентов с дефицитом лактазы, редкой наследственной непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией применение препарата Атазанавир-ТЛ противопоказано.
Дети
Асимптоматическое удлинение интервала PR более часто наблюдалось у детей по сравнению со взрослыми пациентами. Асимптоматическая атриовентрикулярная блокада II и III степени также отмечалась у детей. Следует соблюдать осторожность при совместном применении атазанавира с препаратами, вызывающими удлинение интервала PR, а также при применении препарата у пациентов с нарушением сердечной проводимости (например, атриовентрикулярной блокадой II и III степени или блокадой пучка Гиса) и назначать его только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск от применения препарата. Рекомендован мониторинг функции сердечно-сосудистой системы при наличии клинических симптомов (например, брадикардии).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Специальных исследований по изучению влияния атазанавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.
Случаи головокружения были отмечены во время лечения атазанавиром.
Форма выпуска
Капсулы, 150 мг, 200 мг и 300 мг.
По 6 или 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой (материал комбинированный для холодной формовки) и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 60 капсул (для дозировки 150 мг и 200 мг), по 30 капсул (для дозировки 300 мг) в банку полимерную для лекарственных средств (из полиэтилена или полипропилена), укупоренную крышкой полимерной для лекарственных средств (из полиэтилена или полипропилена) с контролем первого вскрытия.
Каждую банку (для всех дозировок), 10 контурных ячейковых упаковок по 6 капсул или 6 контурных ячейковых упаковок по 10 капсул (для дозировок 150 мг и 200 мг), 5 контурных ячейковых упаковок по 6 капсул или 3 контурные ячейковые упаковки по 10 капсул (для дозировки 300 мг) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.
Хранение
В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Производитель
Технология лекарств, ООО,
Российская Федерация
Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата АТАЗАНАВИР-ТЛ
Для постановки диагноза и назначения плана лечения следует записаться на очный прием к специалисту. Самолечение опасно для жизни.
Информация, содержащаяся на этом сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов.