АРИКСТРА - Фармакокинетика

Всасывание

После подкожного введения фондапаринукс натрия полностью и быстро всасывается (абсолютная биодоступность 100 %). При однократном подкожном введении 2,5 мг фондапаринукс натрия молодым здоровым добровольцам максимальная концентрация в плазме крови (средняя Cmax = 0,34 мг/л) достигалась через 2 часа после введения дозы. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведённой максимальной концентрации, достигались через 25 минут после введения.

У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса натрия является линейной в диапазоне доз 2-8 мг подкожно. При однократном введении в сутки равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 дня при увеличении в 1,3 раза значений Cmax и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC).

Средние фармакокинетические параметры фондапаринукса натрия в состоянии равновесия у больных, перенёсших субституционные операции на тазобедренном суставе и получавших препарат «Арикстра» подкожно в дозе 2,5 мг в сутки были: Cmax — 0,39 мг/л (31 %), tmax — 2,8 час (18 %) и Cmax — 0,14 мг/л (56 %). У больных пожилого возраста, перенёсших операции по поводу перелома тазобедренного сустава, равновесные концентрации фондапаринукса натрия были: Cmax — 0,50 мг/л (32 %), Cmin — 0,19 мг/л (58 %).

У пациентов с симптомами тромбоза глубоких вен и эмболии лёгочной артерии, получавших фондапаринукс натрия 5 мг (при массе тела менее 50 кг), 7,5 мг (при массе тела от 50 до 100 кг) и 10 мг (при массе тела более 100 кг) подкожно 1 раз в сутки;

регистрировались сходные значения максимальных и минимальных равновесных концентраций в плазме при подборе доз в соответствии с массой тела во всех весовых категориях. Максимальные равновесные концентрации препарата в плазме крови варьировались от 1,20 мг/л до 1,26 мг/л. Средние минимальные равновесные концентрации в плазме у этих пациентов варьировались от 0,46 мг/л до 0,62 мг/л.

Распределение

У здоровых добровольцев фондапаринукс натрия при внутривенном или подкожном введении, в основном, распределяется в крови и только в незначительной степени в межклеточной жидкости, поскольку кажущийся объём распределения в состоянии равновесия и нестабильном состоянии составлял 7–11 л. In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени (не менее 94 %) и специфически связывается с антитромбином III (AT III). Связывание фондапаринукса натрия с другими белками плазмы, в том числе с тромбоцитарным фактором IV, или эритроцитами незначительно.

МетаболизмIn vivo метаболизм фондапаринукса натрия не был изучен, поскольку большая часть введённой дозы препарата выводится в неизменном виде с мочой у пациентов с нормальной функцией почек.

Выведение

Фондапаринукс натрия выводится почками в неизменном виде. У здоровых лиц 64–77 % одной дозы препарата, введенной подкожно или внутривенно, выводится с мочой в течение 72 часов. Период полувыведения (T½) составляет около 17 часов у молодых здоровых лиц, и около 21 часа — у пожилых здоровых лиц. У пациентов с нормальной функцией почек среднее значение клиренса фондапаринукса натрия составляет 7,82 мл/мин.

Особые группы больных

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение фондапаринукса натрия происходит медленнее у пациентов с почечной недостаточностью, так как он в основном выводится почками в неизменном виде. У пациентов, получающих профилактическое лечение после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса натрия на 25 % ниже чем у пациентов с лёгкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), на 40 % ниже у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и на 55 % ниже у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Соответствующие окончательные периоды полувыведения составляют 29 часов при умеренной и 72 часа при тяжёлой формах почечной недостаточности. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса натрия и степенью тяжести почечной недостаточности наблюдалась при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

В фармакокинетической модели использовались данные о пациентах с клиренсом креатинина менее 23,5 мл/мин, перенёсших операции на нижних конечностях и получавших фондапаринукс натрия. В результате фармакокинетического моделирования было показано, что использование фондапаринукса натрия у пациентов с клиренсом креатинина от 20 до 30 мл/мин в дозировке 1,5 мг в сутки или 2,5 мг через день соответствует таковому у пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести нарушения функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин), получающих 2,5 мг в сутки.

Вследствие ограниченности имеющихся к настоящему времени данных, препарат «Арикстра» не должен применяться у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени

Считается, что концентрация свободного фондапаринукса натрия в плазме не меняется при лёгкой и средней степени нарушения функции печени, поэтому на основании фармакокинетики в корректировке дозы нет необходимости. После однократного подкожного введения фондапаринукса натрия пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (функциональный класс В по классификации Чайлд-Пью), Cmax и AUC снижались на 22–39 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Снижение концентрации фондапаринукса натрия в плазме объясняется уменьшением связывания с антитромбином III из-за сниженного уровня этого фермента в плазме у пациентов с нарушением функции печени, в результате чего увеличивается выведение фондапаринукса натрия почками. Фармакокинетика фондапаринукса натрия при тяжёлой степени печёночной недостаточности не изучалась.

Дети

Фармакокинетические параметры фондапаринукса были охарактеризованы в фармакокинетическом анализе на основании данных забора крови у 24 детей. Назначение один раз в день 0,1 мг/кг подкожно у детей основано на аналогичной экспозиции фондапаринукса, наблюдаемой у взрослых при введении рекомендуемых доз для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии.

Пациенты пожилого возраста

Выведение фондапаринукса натрия у пациентов в возрасте старше 75 лет замедляется. В исследовании при введении фондапаринукса натрия в дозе 2,5 мг с профилактической целью после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава или по замещению тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса натрия был приблизительно на 25 % меньше у пациентов в возрасте старше 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте моложе 65 лет. Аналогичная взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса натрия и возрастом наблюдалась при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен.

Пол

При коррекции дозы по массе тела не было обнаружено различий между полами.

Раса

Запланированных исследований фармакокинетических различий не проводилось. Однако испытания, проводившиеся с участием здоровых лиц азиатского происхождения (Япония), не выявили различий в фармакокинетическом профиле по сравнению с таковым у здоровых лиц европеоидной расы. Аналогично, не наблюдали различий в клиренсе фондапаринукса натрия между пациентами европеоидной и негроидной расы, перенёсшими ортопедические операции.

Масса тела

У пациентов с массой тела менее 50 кг общий клиренс фондапаринукса натрия снижен приблизительно на 30 %.

На страницу препарата АРИКСТРА

Предыдущий пункт описания препарата АРИКСТРА

Следующий пункт описания препарата АРИКСТРА