АПТИВУС - Фармакокинетика

Комбинация препарата АПТИВУС с низкой дозой ритонавира (2 раза/день) необходима для достижения эффективной концентрации типранавира в плазме. Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома P450 CYP3A в печени, а также помпу, выводящую Р- гликопротеин (Pgp) из клеток кишечника, и, возможно, изофермент цитохрома P450 CYP3A в кишечнике. Ритонавир увеличивает значение AUC (площадь под кривой "концентрация — время"), Cmax (максимальную концентрацию), Cmin (минимальную концентрацию) и уменьшает клиренс типранавира. Применение препарата АПТИВУС совместно с низкой дозой ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки) сопровождалось 29-кратным увеличением средней величины базальной концентрации в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики по сравнению с типранавиром, применявшимся в дозе 500 мг 2 раза в день без ритонавира.

Всасывание. Всасывание типранавира ограничено, количественные данные об абсолютном всасывании пока отсутствуют. Типранавир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1-5 часов после применения препарата и зависит от дозы. Концентрация типранавира в плазме после повторного применения препарата ниже, чем это предполагалось на основании данных о применении однократной дозы, возможно, вследствие индукции ферментов и транспортных молекул печени. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается у большинства пациентов через 7 дней применения препарата. Фармакокинетика препарата АПТИВУС, применяющегося вместе с низкой дозой ритонавира, в период устойчивого состояния отражается в виде линейной функции.

Средняя максимальная концентрация типранавира в плазме после применения препарата АПТИВУС совместно с ритонавиром (500 мг/200 мг два раза в сутки) в течение 2-4 недель без ограничений в приёме пищи составляла 94,8 ± 22.8 мкмоль у женщин и 77,6 ± 16,6 мкмоль у мужчин, и достигалась примерно через 3 часа. Средняя базальная концентрация (до приёма утренней дозы препарата) в период устойчивого состояния фармакокинетики составляла у женщин 41,6 ± 24,3 мкмоль, а у мужчин 35,6 ± 16,7 мкмоль. Величина AUC (площадь под кривой «концентрация–время») типранавира в течение 12-часового интервала дозирования составляла в среднем 851 ± 309 мкмоль — ч (клиренс =1,15 л/час) у женщин и 710 ± 207 мкмоль — час (клиренс = 1,27 л/час) у мужчин. Средний период полувыведения составлял 5,5 часов у женщин или 6,0 часов у мужчин.

Влияние пищи на всасывание препарата после приёма внутрь

Установлено, что в случае приёма типранавира в виде капсул совместно с ритонавиром во время еды (500-682 ккал, жир являлся источником 23-25 % калорий) клинически значимых изменений

фармакокинетических показателей не отмечалось по сравнению с приёмом типранавира/ритонавира натощак. Учитывая лучшую переносимость ритонавира в случае его приёма во время еды и важность одновременного применения типранавира и ритонавира, АПТИВУС должен приниматься во время еды.

При использовании препарата АПТИВУС вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидом, содержащим алюминий и магний (20 мл), значение AUC (площадь под кривой «концентрация–время»), Cmax (максимальная концентрация) и Cmin (минимальная концентрация) препарата АПТИВУС снижались на 25-29 %. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять прием типранавира/ритонавира и антацидов. Распределение. Типранавир в значительной степени связывается с плазменными белками (> 99,9 %).

Исследования распределения типранавира в спинно-мозговой и семенной жидкости у человека не проводились.

Метаболизм. Исследования метаболизма in vitro с микросомами печени человека показали, что среди изоформ CYP в метаболизме типранавира основное участие принимает CYP3A4.

Общий клиренс типранавира снижался после добавления ритонавира, что могло быть следствием «эффекта первого прохождения» через желудочно-кишечный тракт и печень. Метаболизм типранавира в присутствии низкой дозы ритонавира минимален. При применении меченного изотопом С- типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки) показано, что через 3, 8 или 12 часов после их применения в плазме преобладал неизменённый типранавир. составлявший не менее 98,4 % от общей дозы меченной изотопом, циркулирующей в плазме. В плазме обнаружено лишь небольшое число метаболитов типранавира, все они содержались в следовых концентрациях (не более 0,2 % от меченной изотопом дозы). Большая часть меченной дозы типранавира (около 79,9 %) выводилась через кишечник в неизменённом виде, основным метаболитом (около 4.9 %) было гидроксильное производное типранавира. Почками выводились в неизменённом виде следовые количества типранавира (около 0,5 %), основным метаболитом был глкжуронидный конъюгат типранавира (около 11,0 %).

Выведение. Применение меченного изотопом 14С-типранавира у пациентов, получавших

АПТИВУС/ритонавир (500 мг/200 мг два раза в сутки), показало, что в период устойчивого состояния фармакокинетики большая часть меченной изотопом дозы (около 82,3 %) выводилась кишечником, тогда как почками выводилось только 4,4 % от общей дозы. Кроме того, показано, что большая часть меченной изотопом дозы (около 56,3 %) выводилась в промежутке между 24 и 96 часами после применения типранавира/ритонавира. После ежедневного применения типранавира/ритонавира (500 мг/200 мг два раза в сутки вместе с лёгкой пищей эффективный средний период полувыведения типранавира/ритонавира у здоровых добровольцев и ВИЧ- инфицированных взрослых пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики составлял, соответственно, 4,8 и 6,0 часов.

Применение у особых групп пациентов

Пол. Концентрация типранавира у женщин, в целом, выше, чем у мужчин. Это различие в концентрациях не требует изменения дозы.

Раса. У мужчин европеоидной расы вариабельность концентрации типранавира выше, чем у мужчин негроидной расы.

Однако большая часть данных в обеих расах сопоставима. У женщин любой из этих рас базальные концентрации типранавира, в целом, выше, чем у мужчин.

Дисфункция почек. У пациентов с дисфункцией почек фармакокинетика типранавира не изучалась. Однако, поскольку почечный клиренс типранавира невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение скорости выведения препарата из организма не ожидается.

Дисфункция печени. У пациентов с лёгкими нарушениями функции печени изменения дозы не требуется.

Влияние печёночной недостаточности средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику типранавира или ритонавира после их многократного применения не изучалось. АПТИВУС противопоказан при печёночной недостаточности средней и тяжёлой степени тяжести.

На страницу препарата АПТИВУС

Предыдущий пункт описания препарата АПТИВУС

Следующий пункт описания препарата АПТИВУС