АНОРО ЭЛЛИПТА - GLAXO - Фармакокинетика

При ингаляционном применении комбинации умеклидиния и вилантерола фармакокинетика каждого соединения была сходна с таковой, наблюдаемой при применении каждого действующего вещества по отдельности (см. подраздел «Метаболизм»), По этой причине фармакокинетика каждого вещества будет рассмотрена отдельно.

Всасывание

У здоровых добровольцев после ингаляции вилантерола средняя максимальная концентрация (Сmax) достигалась через 5- 15 минут. Абсолютная биодостунность ингаляционного вилантерола составляла 27 % с учетом незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций вилантерола через 6 дней достигалось равновесное состояние с 2,4- кратным накоплением.

У здоровых добровольцев после ингаляции умсклидиния Сmax достигалась через 5- 15 минут. Абсолютная биодостунность ингаляционного умеклидиния, в среднем, составляла 13 % с учетом незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния через 7-10 дней достигалось равновесное состояние с 1,5-2-кратным накоплением.

Распределение

После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцам средний объём распределения в равновесном состоянии составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro, в среднем, составило 94 %.

После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцам средний объём распределения составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro, в среднем, составило 89 %.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизирустся главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, и что он является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путём метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1- и бета2-адреномиметической активностью. Метаболический профиль плазмы крови, определённый в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приёма вилантерола, согласуется с высоким метаболизмом первого прохождения. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Исследования in vitro показали, что умеклидиний мстаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450. и что он является субстратом переносчика P-gp. Основным путём метаболизма умсклиднния является окисление (гидроксилирование, О- деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и так далее), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью, либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Доступные фармакокинетические данные, полученные при исследовании на здоровых добровольцах и пациентах с ХОБЛ. указывают на отсутствие изменений системной ЭКСПОЗИЦИИ (Cmax и средней площади под фармакокинетической кривой (AUC)) и прогнозируемой экспозиции при изучении популяционной фармакокинетики вилантерола и умеклидиния при их совместном применении по сравнению с аналогичными показателями, полученными при применении обоих компонентов по отдельности.

При совместном применении сильного ингибитора изофермента CYP3A4 — кетоконазола (400 мг) наблюдалось повышение средних AUC(0-1) и Cmax вилантерола на 65 и 22 %, соответственно. Увеличение экспозиции внлантсрола не приводило к усилению системных эффектов, характерных для бета-агонистов: влияние на частоту сердечных сокращений, содержание калия в крови или интервал QT (корригированный по методу Фредерика).

Как умеклидиний, так и вилантерол являются субстратами P-gp. У здоровых добровольцев определяли влияние умеренного ингибитора переносчика P-gp всраиамила (240 мг один раз в сутки) на фармакокинетику внлантсрола и умсклидиния в равновесном состоянии. Влияния всраиамила на Cmax вилантерола или умеклидиния не наблюдалось. Отмечалось приблизительно 1,4-кратное повышение AUC умеклидиния, при этом AUC вилантерола не изменилась.

Выведение

Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составил 108 л/ч. После перорального приёма вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, баланс масс показал, что 70 % радиоактивного вещества выводилось почками и 30 % — кишечником. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путём с последующей экскрецией метаболитов почками и кишечником. После ингаляций вилантерола в течение 10 дней период полувыведения из плазмы составил, в среднем, 11 часов.

Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. Через 192 часа после внутривенного введения около 58 % дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (или 73 % выделенного радиоактивного вещества) было выведено кишечником, что указывает на секрецию данного соединения в желчь. Почками было выведено 22 % дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (27 % выделенного радиоактивного вещества), через 168 часов. Через 168 часов после перорального приёма препарата здоровыми мужчинами основная масса радиоактивного вещества была выведена главным образом кишечником (92 % принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, или 99 % выделенного радиоактивного вещества). При пероральном приёме почками выводится менее 1 % дозы вещества (1 % выделенного радиоактивного вещества), что указывает на незначительное всасывание при данном пути введения препарата. После ингаляций умеклидиния в течение 10 дней период полувыведения из плазмы составил, в среднем, 19 часов, при этом от 3 до 4 % неизмененного вещества было выведено почками в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики вилантерола и умеклидиння, определённой у пациентов с ХОБЛ в возрастной группе 65 лет и старше и в возрастной группе младше 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

При исследовании пациентов с тяжёлым нарушением функции почек не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (Cmax и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции ночек по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с нарушением функции печени

При исследовании пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции вилантерола или умеклидиния (Cmax и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания c белками у пациентов c нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований комбинации вилантерола и умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не проводилось.

Другие группы пациентов

Данные популяционного анализа фармакокинетики показали отсутствие необходимости коррекции дозы вилантерола или умеклидиния в зависимости от возраста, расовой и половой принадлежности, применения ингаляционных глюкокортикостероидов пли массы тела. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не было получено данных, указывающих на клинически значимое влияние генетического полиморфизма пзофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

На страницу препарата АНОРО ЭЛЛИПТА - GLAXO

Предыдущий пункт описания препарата АНОРО ЭЛЛИПТА - GLAXO

Следующий пункт описания препарата АНОРО ЭЛЛИПТА - GLAXO