АМБРИЗЕНТАН-29Ф - Фармакокинетика

Всасывание

Амбризентан быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно через 1,5 ч после приёма внутрь независимо от времени приёма пищи. Величина Cmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе во всём диапазоне терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается через 4 дня после начала регулярного приёма препарата.

Распределение

Амбризентан в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Связь с белками плазмы крови in vitro достигает в среднем 98,8 % и не зависит от концентрации в плазме крови в диапазоне от 0,2 до 20 мкг/мл. Амбризентан связывается, главным образом, с альбумином (96,5 %) и, в меньшей степени, с α-1-кислым гликопротеином.

Распределение амбризентана в эритроцитах снижено при среднем соотношении форменных элементов крови к плазме 0,57 у мужчин и 0,61 у женщин.

Метаболизм

Амбризентан подвергается глюкуронидации под влиянием нескольких UGT-ферментов (уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза) (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S) с образованием глюкуронида амбризентана. Амбризентан подвергается также метаболическому окислению под влиянием, главным образом, изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферментов CYP3A5 и CYP2C19 с образованием 4-гидроксиметил-амбризентана, который в процессе последующей глюкуронидации превращается в 4-гидроксиметил-амбризентан глюкуронид. В плазме крови AUC 4-гидроксиметил-амбризентана составляет примерно 4 % от исходной AUC амбризентана.

Более того, связывающая способность 4-гидроксиметил-амбризентана в отношении ETA-рецепторов более чем в 100 раз ниже, чем у амбризентана. В связи с этим можно считать, что 4-гидроксиметил-амбризентан не играет значимой роли в фармакологической активности амбризентана.

В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов было показано, что амбризентан является возможным субстратом для печёночного захватывающего (influx) транспортёра органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР) и выводящего (efflux) транспортёра Р-гликопротеина (P-gp), но не для печёночного influx или efflux Na+-зависимого транспортера конъюгированных с глицином или таурином желчных кислот (NTCP) или экспортирующей помпы желчных кислот (BSEP), соответственно.

На основании данных, полученных in vitro на обеих культурах, не ожидается, что амбризентан в клинически значимых концентрациях может влиять на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или изоферменты CYP1A2, CYP1A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 системы цитохрома Р450 или транспорт через BSEP, BCRP, P-gp, MRp2, ОАТР1B1/3 или NTCP.

Выведение

Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник с желчью в процессе печёночного и/или внепеченочного метаболизма. Около 40 % принятой дозы обнаруживаются в каловых массах в виде исходного амбризентана, а 21 % — в виде метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. После приёма внутрь приблизительно 22 % принятой дозы обнаруживается в моче: 3,3 % в виде неизменённого амбризентана, а остальное — в виде глюкуронидных метаболитов. Период полувыведения из плазмы крови в равновесном состоянии составляет от 13,6 до 16,5 ч у здоровых добровольцев и от 12,9 до 17,9 ч у пациентов с ЛАГ.

Фармакокинетика в особых группах

Возраст и пол

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ, такие факторы, как пол и возраст, не оказывали значительного влияния на фармакокинетику амбризентана.

Пациенты с нарушением функции печени

При тяжёлой печёночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) или при клинически значимом повышении активности «печёночных» трансаминаз (повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза от верхней границы нормы) фармакокинетика амбризентана не изучалась. Тем не менее, считается, что при нарушении функции печени может иметь место увеличение экспозиции амбризентана (Cmax и AUC), поскольку его основными путями метаболизма являются глюкуронидация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Выраженность этого эффекта, а также его связь с эффективностью и безопасностью не изучалась. Таким образом, амбризентан противопоказан для данной группы пациентов. При клинических исследованиях у пациентов, получавших амбризентан, наблюдали значимую связь между клиренсом амбризентана и функцией печени (с оценкой концентрации общего билирубина). Однако значение изменений концентрации общего билирубина при этом относительно небольшое.

Пациенты с нарушением функции почек

При почечной недостаточности фармакокинетика амбризентана не изучалась. Однако на основании того, что почечный метаболизм и выведение амбризентана почками незначительны, считается, что почечная недостаточность вряд ли приведёт к значимому увеличению экспозиции амбризентана. У пациентов, получавших амбризентан, наблюдалась значимая взаимосвязь между клиренсом амбризентана и функцией почек (с оценкой клиренса креатинина). Однако изменения клиренса амбризентана были относительно небольшими и вряд ли имели клиническое значение.

На страницу препарата АМБРИЗЕНТАН-29Ф

Предыдущий пункт описания препарата АМБРИЗЕНТАН-29Ф

Следующий пункт описания препарата АМБРИЗЕНТАН-29Ф