АЛЕЦЕНЗА - Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели алектиниба и М4 оценивали у пациентов с ALK-положительным НМРЛ (немелкоклеточным раком лёгкого) и у здоровых добровольцев.

Средние геометрические (коэффициент вариации,%) показатели Сmax (максимальной концентрации), Cmin (минимальной концентрации) и AUC0–12 ч (площади под кривой «концентрация–время» от 0 до 12 ч) в равновесном состоянии для алектиниба составляли ~665 нг/мл (44,3 %), 572 нг/мл (47,8 %) и 7430 нг × ч/мл (45,7 %), соответственно. Средние геометрические показатели Сmax, Сmin и AUC0–12 ч. В равновесном состоянии для М4 составляли ~246 нг/мл (45,4 %), 222 нг/мл (46,6 %) и 2810 нг × ч/мл (45,9 %), соответственно.

Всасывание

После перорального приёма алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ в дозе 600 мг два раза в сутки после приёма пищи отмечалось быстрое всасывание препарата. Тmax (время до достижения максимальной концентрации) составляло ~ от 4 до 6 ч.

При приёме алектиниба в дозе 600 мг два раза в сутки равновесное состояние алектиниба достигается в течение 7 дней и остаётся неизменным, при этом согласно данным популяционного фармакокинетического анализа средний геометрический коэффициент накопления равен 5,6. Популяционный фармакокинетический анализ показал пропорциональность доз алектиниба в диапазоне от 300 мг до 900 мг после приёма пищи.

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность при применении алектиниба после приёма пищи составляла 36.9 % (33,9 %–40,3 %). При однократном пероральном применении алектиниба в дозе 600 мг прием высококалорийной пищи с большим содержанием жиров увеличивал экспозицию препарата в 3 раза по сравнению с приёмом натощак (среднее геометрическое соотношение комбинированных показателей для алектиниба и М4 — Сmax: 3.31 [2.79-3.93], AUCinf: 3.11 [2.73-3.55]).

Распределение

Алектиниб и М4 имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови человека (>99 %) независимо от концентрации действующего вещества. В условиях in vitro среднее соотношение концентраций в крови и в плазме человека составляет 2,64 и 2,50 для алектиниба и М4, соответственно (при клинически значимых концентрациях). Средний геометрический VSS (объём распределения в равновесном состоянии) алектиниба после внутривенного введения составлял 475 л, указывая на широкое распределение алектиниба в тканях.

Метаболизм

Исследования метаболизма в условиях in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом CYP (цитохрома P450), который опосредует метаболизм алектиниба и М4, при этом определено, что данный изофермент осуществляет 40–50 % метаболизма в гепатоцитах человека. Согласно результатам исследования массового баланса алектиниб и М4 являлись основными циркулирующими веществами в плазме крови, их общее содержание составляло 76 % от общей радиоактивности в плазме крови. Среднее геометрическое соотношение метаболит/препарат в равновесном состоянии — 0,399.

Выведение

У здоровых добровольцев после однократного перорального применения 14C-меченого алектиниба большая часть радиоактивности была выявлена в кале (средняя степень извлечения 97,8 %, диапазон 95,6%–100 %), минимальная — в моче (средняя степень извлечения 0,46 %, диапазон 0,30%–0,60 %). Доля неизменённого алектиниба в кале составляла 84 % от введённой дозы, а доля М4 составила 5.8 %. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа CL/F (кажущийся клиренс) алектиниба составлял 81.9 л/ч, М4 — 217 л/ч. Индивидуальный расчётный средний геометрический период полувыведения алектиниба составлял 32,5 ч, М4 — 30,7 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста

Исследования фармакокинетики алектиниба у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывает влияния на экспозицию алектиниба.

Пациенты с нарушением функции почек

Алектиниб и М4 выводятся почками в незначительных количествах в неизменённом виде (<0,2 % дозы). Данные, полученные у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести, показывают, что нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на фармакокинетику алектиниба. Специальные исследования фармакокинетики не проводились, данные популяционной фармакокинетики для пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести отсутствуют, однако коррекции дозы у таких пациентов не требуется, поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени.

Пациенты с нарушением функции печени

Основным путём выведения алектиниба является печёночный метаболизм. У пациентов с нарушением функции печени возможно увеличение концентрации алектиниба и/или М4 в плазме крови. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа экспозиции алектиниба и М4 у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (ОБ (общий билирубин) на исходном уровне ≤ВГН (верхняя граница нормы) и активность ACT (аспартатаминотрансферазы) >ВГН или ОБ на исходном уровне >1,0–1,5 × ВГН и любая активность ACT на исходном уровне) соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени (ОБ ≤ВГН и активность ACT ≤ВГН).

После однократного перорального приёма алектиниба в дозе 300 мг пациентами с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести (класс C по Чайлд-Пью) Cmax алектиниба была такой же как и у здоровых добровольцев; AUCinf у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести (класс C по Чайлд-Пью) была в 2,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а Сmax и AUCinf для М4 были на 39 % и 34 % ниже, соответственно. Таким образом, общая комбинированная экспозиция для алектиниба и М4 (AUCinf) была в 1,8 раз выше у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами.

В ходе изучения применения препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) наблюдалась умеренно повышенная экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако, у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью), в целом, не отмечалось отклонений в показателях билирубина, альбумина или протромбинового времени, что указывает на их возможное неполное соответствие пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести со сниженной метаболической способностью.

На страницу препарата АЛЕЦЕНЗА

Предыдущий пункт описания препарата АЛЕЦЕНЗА

Следующий пункт описания препарата АЛЕЦЕНЗА