АЛАГЕТ - Фармакокинетика

Всасывание

Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после перорального приёма. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при пероральном приёме составляет 83 % и 80–85 % соответственно. Среднее время до достижения максимальной концентрации в сыворотке (Tmax) составляет около 1,5 ч и 1,0 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного перорального приёма 600 мг абакавира средняя Сmах составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC∞ — 11,95 мкг × ч/мл. После многократного перорального приёма ламивудина 300 мг один раз в день в течение семи дней средняя равновесная Сmах составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC24 — 8,87 мкг × ч/мл.

Распределение

Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объём распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. В условиях in vitro изучение было установлено, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (~49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при использовании терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы крови (менее 36 %). Это указывает на низкую вероятность варианта взаимодействия с другими лекарственными препаратами, при котором происходит вытеснение препаратов из связи с белками плазмы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Было установлено, что AUC для СМЖ составляет от 30 до 44 % от значения AUC для плазмы. Пиковая концентрация абакавира в СМЖ при приёме препарата в дозе 600 мг два раза в день в 9 раз превышает IC50 абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в СМЖ к его концентрации в сыворотке спустя 2 и 4 ч после перорального приёма препарата составляет примерно 0,12. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, также как и клиническое значение этого явления до настоящего времени не установлены.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени, в неизменённом виде выделяется почками менее 2 % принятой дозы препарата. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5"-карбоновой кислоты и путём конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5"-глюкуронида, составляющего около 66 % от общей введённой дозы препарата. Указанные метаболиты экскретируются почками.

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизменённом виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, так как в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10 %) принятой дозы препарата.

Выведение

Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. После многократного перорального приёма абакавира (300 мг два раза в день) не наблюдается значительного накопления абакавира. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно через почки. В моче обнаруживается приблизительно 83 % принятой дозы абакавира в виде метаболитов и в неизменённом виде. Остальная часть выводится через кишечник.

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний общий клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70 %), осуществляемый органической катионной транспортной системой.

Особые группы пациентов

Дети

Абакавир хорошо и быстро всасывается в форме раствора для приёма внутрь и таблеток при приёме внутрь у детей. Было продемонстрировано, что экспозиция абакавира в плазме крови одинакова для обеих лекарственных форм при одинаковой дозировке. У детей, получающих абакавир в форме раствора для приёма внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, достигается такая же экспозиция в плазме крови, как у взрослых. У детей, получающих абакавир в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция в плазме крови выше, чем у детей, получающих абакавир в форме раствора для приёма внутрь, в связи с приёмом более высоких доз в мг/кг при приёме таблеток. Фармакокинетические исследования у детей показали, что приём препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателю AUC24 приёму такой же дозы препарата в форме раствора для приёма внутрь или таблеток, разделённой на 2 приёма.

Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58–66 %) была ниже и более вариабельна у детей в возрасте до 12 лет. У детей при приёме таблеток значения AUC∞ и Сmах ламивудина в плазме крови были выше, чем при приёме раствора для приёма внутрь. У детей, получающих ламивудин в форме раствора для приёма внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови находится в диапазоне значений, отмеченных у взрослых. У детей, получающих ламивудин в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови выше, чем у детей, получающих раствор для приёма внутрь, из-за более высоких доз в мг/кг и более высокой биодоступности при приёме таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетические исследования ламивудина у детей показали, что приём препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателю AUC24 приёму препарата 2 раза в сутки при одинаковой суточной дозе как для раствора для приёма внутрь, так и для таблеток.

Нарушения функции печени

Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени (5–6 по шкале Чайлд-Пью). В ходе исследования было установлено, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1,89 раза, а период полувыведения — в 1,58 раза. При заболеваниях печени AUC отдельных метаболитов препарата не изменялась. Однако скорость образования и выведения этих метаболитов снизилась. Пациентам с нарушениями функции печени лёгкой степени необходимо уменьшить суточную дозу абакавира. Для лечения таких пациентов следует применять препарат, содержащий только абакавир. Исследований фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени не проводилось. Предполагается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме будет характеризоваться значительной вариабельностью и будет существенно повышенной. В связи с этим, применение препаратов, содержащих абакавир, противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени.

Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени, свидетельствуют о том, что значительных изменений фармакокинетических показателей препарата при нарушении функции печени не происходит.

Нарушения функции почек

Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Примерно 2 % абакавира выводится в неизменённом виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нормальной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушенной функцией почек концентрация (AUC) ламивудина в плазме возрастает за счёт снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы ламивудина у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, то таким пациентам следует назначать монопрепарат ламивудина.

На страницу препарата АЛАГЕТ

Предыдущий пункт описания препарата АЛАГЕТ

Следующий пункт описания препарата АЛАГЕТ