АКИМАСОЛ - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых взаимодействий между абакавиром, ламивудином и зидовудином. Поскольку в состав препарата Акимасол входят абакавир, ламивудин и зидовудин, он может вступать в те же лекарственные взаимодействия, что и каждый из них в отдельности.

Приведённый ниже перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, однако он отражает взаимодействия для классов лекарственных препаратов, при которых необходимо соблюдать осторожность.

Влияние абакавира на фармакокинетику других веществ

In vitro абакавир продемонстрировал отсутствие или слабую способность к ингибированию переносчиков лекарственных препаратов (транспортёра органических анионов 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или Р-гликопртеина (P-gp)) и минимальное ингибирование транспортёра органических катионов 1 (OCT1), OCT2 и белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов 2-K (MATE2-K). Таким образом, не ожидается, что абакавир будет влиять на концентрации в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами этих белков-переносчиков.

Абикавир является ингибитором белка MATE1 in vitro, однако обладает слабой способностью влиять на концентрации субстратов белка MATE1 в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции (до 600 мг).

Влияние других веществ на фармакокинетику абакавира

In vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1BЗ, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K ассоциированного с множественной лекарственной резистентностью белка 2 (MRP2) или MRP4. поэтому не ожидается, что лекарственный препараты, которые влияют на активность данных переносчиков, будут влиять на концентрации абакавира в плазме крови.

Несмотря на то, что in vitro абакавир является субстратом BCRP и P-gp, клинические исследования показали отсутствие клинически значимых изменений фармакокинетики абакавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторами Р-gp и BCRP).

Лекарственные взаимодействия, связанные с абакавиром

Исследования in vitro и анализ основных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими препаратами, опосредованное цитохромом P450, маловероятно. Абакавир не подавляет метаболические реакции с участием изофермента ЗA4 цитохрома P450. В исследованиях in vitro показано, что абакавир не снижает активность изоферментов CYP3A4, CYP2C9 и CYP2D6. Клинические исследования не выявили индукции печёночного метаболизма. Таким образом, взаимодействие абакавира с антиретровирусными ингибиторами протеазы и другими препаратами, метаболизирующимися с участием основных изоферментов цитохрома P450, маловероятно.

Этанол

Этанол при совместном применении оказывает влияние на метаболизм абакавира, приводя к увеличению AUC абакавира на 41 %. Эти результаты не считаются клинически значимыми. На метаболизм этанола абакавира не влияет.

Метадон

По данным фармакокинетического исследования при применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с метадоном отмечалось Сmax абакавира на 35 % и задержка Тm на 1 ч, однако AUC не изменялась. Изменения фармакокинетики абакавира не считались клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний системный клиренс метадона на 22 %. Эти изменения не считалось клинически значимым у большинства пациентов, однако в некоторых случаях может возникать необходимость к коррекции дозы метадона.

Ретиноиды

Ретиноидные соединения, такие как изотретиноин, выводятся с участием алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможно, однако до настоящего времени не изучалось.

Рифампицин

Взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме крови за счёт индукции УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ). Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенобарбитал

Взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме крови за счёт индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенитоин

Взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию абакавира в плазме крови за счёт индукции УДФ-ГГ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Необходимо следить за концентрацией фенитоина.

Рибавирин

В связи с тем, что абакавир и рибавирин имеют одинаковые пути фосфорилирования, предполагается взаимодействие между этими веществами, которое может привести к уменьшению внутриклеточного фосфорилирования метаболитов рибавирина и потенциально ведёт к уменьшению вероятности достижения устойчивого вирусологического ответа у ВИЧ-инфицированных пациентов с конфекцией вирусом гепатита C, получавших терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Опубликованы противоречивые данные по одновременному применению абакавира и рибавирина. По некоторым данным предполагается, что ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие абакавирсодержащие препараты, могут иметь риск низкой частоты ответа на противовирусную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приёме данных препаратов.

Влияние ламивудина на фармакокинетику других веществ

In vitro ламивудин продемонстрировал отсутствие или слабую способность к ингибированию переносчиков лекарственных препаратов OATP1B1, OATP1B3, BCRP или P-gp. MATE1, MATE2-K или OCT3. Таким образом, не ожидается, что ламивудин будет влиять на концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих белков-переносчиков лекарственных препаратов.

In vitro ламивудин является ингибитором белков OCT1 и OCT2 со значениями IC50 17 и 33 мкМ соответственно, однако ламивудин обладает слабой способностью влиять на концентрацию субстратов белков OCT1 и OCT2 в плазме крови при терапевтических условиях экспозиции (до 300 мг).

Влияние других веществ па фармакокинетику ламивудина

In vitro ламивудин является субстратом белков MATE1, MATE2-K и OCT2. Было показано, что триметоприм (ингибитор данных переносчиков лекарственных препаратов) повышает концентрацию ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым и коррекция дозы ламивудина не требуется.

Ламивудин является субстратом белка-переносчика OCT1 обеспечивающего поглощение в печени. Поскольку выведение печенью играет минимальную роль в клиренсе ламивудина, маловероятно, что лекарственные взаимодействия, обусловленные ингибированием OCT1 имеют клиническое значение.

Ламивудин является субстратом P-gp и BCRP, однако за счёт его высокой биодоступности маловероятно, что эти переносчики играют значимую роль во всасывании ламивудина. Поэтому маловероятно, что одновременное применение лекарственных препаратов, которые являются ингибиторами этих эффлюксных переносчиков, повлияет на распределение и выведение ламивудина.

Лекарственные взаимодействия, связанные с ламивудином

Метаболические взаимодействия с ламивудином маловероятны в связи с ограниченным метаболизмом и связыванием с белками плазмы, и практически полным почечным клиренсом. Тем не менее, при совместном применении ламивудина с другими препаратами необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий, особенно если эти препараты выводятся преимущественно почками.

Триметоприм

Применение комбинации триметоприма и сульфаметоксазола в дозе 160 + 800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40 % за счёт триметоприма. Тем не менее, у пациентов с нормальной функцией почек такое изменение не требует коррекции дозы ламивудина. На фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола ламивудин не влияет. Совместного применения ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, применяемого для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (Р. carinii), и токсоплазмоза, не рекомендуется.

Залцитабин

При одновременном применении ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина, поэтому препарат Акимасол не рекомендуется применять вместе с залцитабином.

Эмтрицитабин

При одновременном применении ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Кроме того, механизм вирусной резистентности к ламивудину и эмтрицитабину связан с одной и той же мутацией гена обратной транскриптазы (MI84V), поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или препаратами с фиксированными комбинациями доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.

Кладрибин

Взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирования в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Таким образом, одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано.

Рифампицин

Взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенобарбитал

Взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенитоин

Взаимодействие не изучено. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы. Необходимо следить за концентрацией фенитоина.

Лекарственные взаимодействия, связанные с зидовудином

Выведение зидовудина осуществляется преимущественно путём конъюгации в печени с образованием неактивного глюкуронированного метаболита. В связи с этим лекарственные препараты, которые выводятся преимущественно путём метаболизма в печени, особенно посредством глюкуронирования, могут обладать способностью ингибировать метаболизм зидовудина.

Атовахон

Было выявлено, что зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако на основании фармакокинетических данных было показано, что атовахон может снижать скорость метаболизма зидовудина до его глюкуронированного метаболита (AUC зидовудина в равновесном состоянии повышалась на 33 %, максимальная концентрация глюкуронида в плазме снижалась на 19 %). Маловероятно, что совместное применение зидовудина в дозировке 500 или 600 мг в день и атовахона в течение 3-х недель для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к повышению частоты появления нежелательных реакций в связи с более высокой концентрацией зидовудина в плазме крови. Требуется особое наблюдение за пациентами, получающими длительную терапию атовахоном.

Кларитромицин

Кларитромицин в форме таблеток уменьшает всасывание зидовудина. Этого можно избежать при применении кларитромицина и зидовудина как минимум с двухчасовым интервалом.

Ламивудин

Одновременное применение зидовудина и ламивудина приводит к повышению экспозиции зидовудина на 13 % и повышению пиковых концентраций в плазме крови на 28 %, однако общая экспозиция (AUC) существенно не изменялась. Данное явление не считается значимым в отношении безопасности пациентов, поэтому коррекция режима дозирования не требуется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин

Были получены сообщения о пониженной концентрации фенитоина у некоторых пациентов, получающих зидовудин, при этом у одного пациента, напротив, концентрация была повышена. Эти наблюдения указывают на необходимость тщательного контроля концентрации фенитоина у пациентов в случае его совместного с препаратом Акимасол.

Пробенецид

Имеются ограниченные данные, указывающие на увеличение среднего периода полувыведения зидовудина и его площади под кривой «концентрация–время» под действием пробенецида за счёт снижения глюкуронирования. Выведение глюкуронида (и, возможно, зидовудина в свободном виде) почками в присутствии пробенецида уменьшается.

Рифампицин

Ограниченные данные указывают на то, что при одновременном примени зидовудина и рифампицина AUC зидовудина уменьшается на 48 % ± 34 %. Клиническая значимость этого явления не установлена.

Ставудин

Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при совместном применении, поэтому применение ставудина в сочетании с препаратом Акимасол не рекомендуется.

Фенобарбитал

Взаимодействие не изучено. Может незначительно увеличивать концентрацию зидовудина в плазме крови за счёт индукции УДФ-ГТ. Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Сопутствующее применение вальпроевой кислоты, флуконазола или метадона с зидовудином может приводить к увеличению AUC зидовудина и соответствующему снижению его клиренса. Несмотря на то, что клиническое значение данного явления неизвестно, необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение в отношении возможных проявлений токсичности зидовудина.

Существуют и другие препараты, способные влиять на метаболизм зидовудина путём конкурентного ингибирования глюкуронирования или прямого ингибирующего действия на печёночный микросомальный метаболизм, в том числе ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам. циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин. Следует тщательно оценить возможность лекарственных взаимодействий перед применением данных лекарственных препаратов, в частности, для длительной терапии, в сочетании с препаратом Акимасол.

Одновременное применение потенциально нефротоксичных и миелосупрессивных лекарственных препаратов (таких как пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин. ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин), особенно для краткосрочной терапии, также может повышать риск развития нежелательных реакций на зидовудин. При необходимости применения любого из указанных лекарственных препаратов в сочетании с препаратом Акимасол следует особенно тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели, и в случае необходимости снизить дозу одного или нескольких препаратов.

Сопутствующее применение рибавирина и зидовудина в некоторых случаях приводило к повышенному риску возникновения анемии, этот факт особенно важен для пациентов, в анамнезе которых отмечалась зидовудин-индуцированная анемия.

Поскольку лечение препаратом Акимасол не исключает риска оппортунистических инфекций, может возникнуть необходимость в рассмотрении возможности одновременной профилактической противомикробной терапии с применением ко-тримоксазола, пентамидина в форме аэрозоля, пириметамина и ацикловира. Ограниченные данные, полученные в клинических исследованиях, не указывают на существенное повышение риска развития нежелательных реакций на зидовудин при применении данных лекарственных препаратов.

Препарат Акимасол не следует принимать с другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин, или лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин.

На страницу препарата АКИМАСОЛ

Предыдущий пункт описания препарата АКИМАСОЛ

Следующий пункт описания препарата АКИМАСОЛ