АКИМАСОЛ - Фармакокинетика

Всасывание

При приёме внутрь ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность ламивудина. абакавира и зидовудина после приёма внутрь у взрослых составляет соответственно 80-85 %, 83 % и 60–70 %.

Распределение

Объём распределения ламивудина, абакавира и зидовудина при в/в введении составляет среднем 1,3, 0,8 и 1,6 л/кг соответственно. Связывание ламивудина с основным белком плазмы крови, альбумином, незначительно (in vitro менее 36 % сывороточного альбумина), фармакокинетика ламивудина носит линейный характер. Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34–38 %. По данным исследований in vitro, абакавир в терапевтических дозах связывается с белками сыворотки примерно на 49 %. Это указывает на низкую вероятность взаимодействий с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из связи с белками крови. Следовательно, при применении абакавира+зидовудина+ламивудина не ожидается взаимодействия с лекарственными препаратами посредством их вытеснения из связи с белками плазмы крови. Таким образом, препарат Акимасол также не должен вступать в такой вариант взаимодействия с лекарственными препаратами, который опосредуется вытеснением их из связи с белками плазмы крови.

Ламивудин, абакавир и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в спинномозговой жидкости (СМЖ). Отношение концентрации ламивудина и зидовудина в сыворотке к соответствующим концентрациям препаратов в СМЖ через 2–4 ч после приёма внутрь составляет в среднем около 0,12 для ламивудина и 0,5 для зидовудина. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, так же, как и клиническое значение этого явления до настоящего времени не установлены.

По данным исследований у ВИЧ-инфицированных пациентов, абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом AUC абакавира в СМЖ составляет 30-44 % от AUC абакавира в плазме. В клиническом исследовании 1 фазы по изучению фармакокинетики абакавира показано, что через 1,5 часа после введения абакавира в дозе 300 мкг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ составляет 0,14 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ увеличивается с 0,13 мкг/мл через 0,5–1 ч после его введения, до 0,74 мкг/мл через 3–4 ч. Таким образом, даже если концентрация абакавира в СМЖ через 4 ч после его введения в дозе 600 мг 2 раза в сутки и не достигает максимума, она превышает IC50 (0,8 мкг/мл или 0,6 мкмоль/л) примерно в 9 раз.

Метаболизм

Так как лишь незначительная часть ламивудина метаболизируется в печени (5–10 %), а также из-за незначительного связывания с белками плазмы крови, метаболические взаимодействия ламивудина с другими препаратами маловероятны. Ламивудин выводится в неизменённом виде путём почечной экскреции.

Зидовудин, в основном, метаболизируется в печени. Основным метаболитом зидовудина в плазме крови и моче является 5’-глюкуронид зидовудина, который выводится почками и составляет примерно 50–-80 % от принятой дозы препарата. Другим метаболитам зидовудина при парентеральном введении является 3"-амино-3"- дезокситимидин (АМТ).

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, только 2 % от принятой дозы выводится в неизменённом виде почками. У человека абакавир метаболизируется. в основном, под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5"- карбоновой кислоты и путём конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’- глюкуронида, которые составляют около 66 % от общего количества, выделяемого через почки препарата.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 ч. Средний системный клиренс ламивудина составляет около 0,32 л/ч кг, большую часть его занимает почечный клиренс (более 70 %), осуществляемый посредством системы транспорта органических катионов. В исследованиях с участием пациентов с почечной недостаточностью было показано, что нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина. Пациентам с клиренсом креатинина, равным 50 мл/мин и менее, необходимо снижение дозы.

По данным исследований с внутривенным введением зидовудина его средний конечный период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем 1,1 ч, а средний системный клиренс — 1,6 л/кг/ч. Расчётный почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек концентрация зидовудина в плазме крови повышена.

Средний период полувыведения абакавира составляет около 1,5 ч. После многократного приёма абакавира в дозе 300 мг внутрь 2 раза в сутки значимая кумуляция не наблюдается. Выведения абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83 % введённой дозы абакавира выводится почками в виде метаболитов и в неизменённом виде, оставшееся количество выводится через кишечник.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях с участием пациентов с почечной недостаточностью было покачано, что нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина вследствие снижения почечного клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина составляет менее 50 мл/мин требуется снижение дозы. Также было показано, что у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек повышена концентрация зидовудина в плазме крови. Абакавир метаболизируется главным образом в печени, менее 2 % его выводится почками в неизменном виде. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин) может потребоваться снижение дозы ламивудина и зидовудина, таким пациентам рекомендуется применять ламивудин, зидовудин и абакавир в виде отдельных препаратов.

Пациенты с нарушением функции печени

Отсутствуют данные по применению препарата Акимасол у пациентов с нарушением функции печени. Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом печени, указывают на возможность кумуляции зидовудина в связи со снижением скорости образования глюкуронида. Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушением функции печени средней степени и тяжёлой степени, указывает на то, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина.

Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении AIJC абакавира в среднем в 1,89 раза и увеличении периода полувыведения абакавира в 1,58 раза. Нарушение функции печени не влияет на значение AUC метаболитов абакавира, однако скорость их образования и выведения снижается. Следовательно, у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени требуется уменьшение дозы абакавира. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней степени не изучалась, поэтому применение препарата Акимасол у этих групп пациентов не рекомендуется.

На страницу препарата АКИМАСОЛ

Предыдущий пункт описания препарата АКИМАСОЛ

Следующий пункт описания препарата АКИМАСОЛ