АГРЕГАЛЬ - Фармакокинетика

Всасывание

После приёма внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, при этом максимальная концентрация (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (около 2,2–2,5 нг/мл) достигается примерно через 45 минут после приёма. Исходя из данных по экскреции с мочой метаболитов клопидогрела, его абсорбция составляет не менее 50 %.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 % и 94 % соответственно), и данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями, первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), второй — через систему цитохрома P450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела (промежуточный метаболит), последующий метаболизм приводит к образованию активного метаболита — тиольного производного клопидогрела. In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Сmах активного метаболита клопидогрела после однократного приёма нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг в 2 раза выше, чем после приёма дозы 75 мг в течение 4 дней.

Выведение

В течение 120 часов после приёма внутрь 14C-меченого клопидогрела около 50 % радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46 % — через кишечник. Период полувыведения клопидогрела после однократного приёма в дозе 75 мг составляет 6 часов, основного неактивного метаболита после однократного и повторных приёмов — 8 часов.

Фармакогенетика

В активации клопидогрела участвуют несколько полиморфных изоферментов (CYP) системы цитохрома P450. CYP2C19 вовлечён в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно в 85 % среди представителей европеоидной расы и в 99 % среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Частота встречаемости генотипов со сниженным метаболизмом CYP2C19 среди европеоидов составляет около 2 %, среди негроидов — 4 %, монголоидов — 14 %.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пациенты пожилого возраста.

Не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения у лиц пожилого (старше 75 лет) и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

После повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже (25 %) по сравнению с таковым у здоровых лиц, а удлинение времени кровотечения подобно таковому у здоровых лиц, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с тяжёлым поражением печени после приёма клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов подобно таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения также сопоставимо.

Пациенты разной этнической принадлежности

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный или сниженный метаболизм, отличается у представителей различных этнических групп. Имеющиеся ограниченные данные в отношении представителей монголоидной расы не позволяют оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для клинического исхода событий.

На страницу препарата АГРЕГАЛЬ

Предыдущий пункт описания препарата АГРЕГАЛЬ

Следующий пункт описания препарата АГРЕГАЛЬ