АФИНИТОР - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего выход из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6.

Лекарственные средства (ЛС), которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови:

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при одновременном применении с ЛС, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (снижение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение эффлюкса эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие ЛС со сходной активностью). Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение Сmax и AUC соответственно в 4,1 и 15.3 раз) у здоровых добровольцев при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-ГП.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или ингибиторами Р-ГП.

При применении вместе с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу препарата Афинитор следует снизить.

Системная биодоступность препарата у здоровых добровольцев возрастала при одновременном применении с:

- эритромицином (умеренно активный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза),

-верапамилом (умеренно активный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3.5 раза),

-циклоспорином (субстрат изофермента CYP3A4 и ингибитор Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).

К другим умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (например, дилтиазем).

Не было выявлено различий в Cmin эверолимуса, применяемого в ежедневной дозе 5 или 10 мг, при применении совместно или без субстратов изофермента CYP3A4 и/или Р-ГП. Совместное применение со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A4 совместно или без ингибиторов Р-ГП не оказывало влияние на Cmin эверолимуса, применяемого в ежедневной дозе 5 или 10 мг.

ЛС, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови:

Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при одновременном применении ЛС, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выхода эверолимуса из клеток кишечника).

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения препарата Афинитор совместно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-ГП (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.

У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и снижение Сmax на 58 % и AUC — на 63%.

Другие мощные индукторы изофермента CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, зверобой продырявленный;

глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, преднизон, преднизолон), некоторые противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;

препараты для лечения ВИЧ: эфавиренз, невирапин).

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3A4 — циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 -декстрометорфана. Средняя стационарная Cmax эверолимуса при приёме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений К; эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Комбинированное применение эверолимуса и мидазолама (субстрат CYP3A4) приводит к увеличению Сmax мидазолама на 25 % и возрастанию AUC(o-inf) мидазолама на 30 %, при этом метаболическое отношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) и период полувыведения мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в желудочно-кишечном тракте, когда оба препарата принимаются в одно и то же время. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь ЛС, которые являются субстратами изофермента CYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других ЛС, являющихся субстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, внутривенно, подкожно и трансдермально.

Совместное применение эверолимуса и экземестана приводит к увеличению Сmах и С2 ч соответственно на 45 % и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространённым раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов. Маловероятно, чтобы увеличение концентрации экземестана оказывало влияние на эффективность и безопасность данного ЛС.

Комбинированное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению Сmin октреотида, оказывающее незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями.

Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять па концентрацию эверолимуса Следует избегать одновременного применения эверолимуса с грейпфрутом, грейпфрутовым соком, плодами карамболы (тропической звезды), померанцем (горьким апельсином) и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома P450 и Р-ГП. Вакцинация

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации;

на фоне лечения препаратом Афинитор вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

На страницу препарата АФИНИТОР

Предыдущий пункт описания препарата АФИНИТОР

Следующий пункт описания препарата АФИНИТОР