АФИНИТОР - Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация (Сmах) эверолимуса в крови после приёма препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. Сmах при приёме препарата ежедневно изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приёме эверолимуса однократно в дозе 20 мг и выше возрастание Cmaxпроисходит менее чем пропорционально дозе, однако значения площади под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе при приёме от 5 мг до 70 мг препарата.

При приёме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и Сmах препарата снижались соответственно на 22 % и 54%.

Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и Сmах на 32 % и 42%, соответственно. У здоровых добровольцев, получавших 9 мг эверолимуса однократно (в виде диспергируемых таблеток, 3 мг) при приёме с пищей с высоким и низким содержанием жиров AUC эверолимуса снижалась на 11,7 % и 29,5%, соответственно, с уменьшением Сmах на 59,8 % и 50,2%, соответственно.

Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата в течение 24 часов (для обеих лекарственных форм).

Относительная биодоступность диспергируемых таблеток

Значение площади под кривой «концентрация–время» (AUC0-∞) было эквивалентно при приёме диспергируемых таблеток эверолимуса в виде водной суспензии и при приёме таблеток эверолимуса с немедленным высвобождением. Минимальные значения концентрации эверолимуса, достигаемые через сутки после приёма препарата, были сравнимы для обеих лекарственных форм эверолимуса. Сmах эверолимуса при приёме диспергируемых таблеток была несколько ниже: от 64 % до 80% от значений, наблюдаемых при приёме таблеток с немедленным высвобождением.

Распределение

Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17 % до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20 % от его количества в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови пациентов с раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приёма препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизменённом виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

Экскреция

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80 %) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5 %) выделялось почками. Неизменённое вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

После ежедневного или еженедельного приёма эверолимуса величины AUC0-τ были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в неделю. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приёме эверолимуса. Сmах эверолимуса была пропорциональна дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Сmах было менее чем пропорциональным дозе. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmах) составляло 1-2 часа. При ежедневном приёме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-τ и концентрацией препарата в крови перед приёмом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Пациенты с нарушением функции печени

При приёме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6, 3,3 и 3,6 раз, соответственно, при нарушении функции печени лёгкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями.

Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.

Пациенты в возрасте ≤18 лет

- У пациентов с СЭГА индивидуальная равновесная минимальная терапевтическая концентрация (Cmin) эверолимуса была прямо пропорциональна суточной дозе и находилась в пределах 1,35 — 14,4 мг/м2.

- У пациентов с СЭГА среднее геометрическое значение минимальной терапевтической концентрации эверолимуса нормализованное к дозе в мг/м2 у пациентов младше 10 лет и от 10 до 18 лет статистически значимо ниже, чем у взрослых пациентов, что может указывать на повышенный клиренс эверолимуса у молодых пациентов.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приёма препарата внутрь не было выявлено.

Влияние расовой принадлежности

Клиренс эверолимуса (CL/F) после приёма препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приёма внутрь) был в среднем на 20 % больше, чем у представителей европеоидной.

Влияние экспозиции на эффективность

Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и средней минимальной концентрацией (Cmin) эверолимуса в крови в равновесном состояния после ежедневного приёма 5 или 10 мг препарата.

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значениях Cmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приёме препарата в дозе 10 мг.

Было показано, что у пациентов с СЭГА увеличение Cmin в 2 раза ведёт к уменьшению размера опухоли на 13 %, при этом статистически значимым считается уменьшение размера опухоли на 5%.

На страницу препарата АФИНИТОР

Предыдущий пункт описания препарата АФИНИТОР

Следующий пункт описания препарата АФИНИТОР