АФИНИТОР (ТАБЛЕТКИ) - инструкция по применению

Навигация по инструкции препарата

1. Регистрационный номер
2. Торговое наименование
3. Международное непатентованное наименование
4. Лекарственная форма
5. Состав
6. Описание
7. Фармакотерапевтическая группа
8. Код АТХ
9. Фармакодинамика
10. Фармакокинетика
11. Показания к применению
12. Противопоказания
13. С осторожностью
14. Применение при беременности и в период грудного вскармливания
15. Способ применения и дозы
16. Побочное действие
17. Передозировка
18. Взаимодействие с другими лекарственными средствами
19. Особые указания
20. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
21. Форма выпуска
22. Хранение
23. Срок годности
24. Условия отпуска из аптек
25. Производитель

Регистрационный номер

ЛСР-002260/10

Торговое наименование

Афинитор

Международное непатентованное наименование

Эверолимус

Лекарственная форма

таблетки

Состав

1 таблетка содержит: действующее вещество - эверолимус 5 мг и 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная 143,75 мг и 287,50 мг, кросповидои 50.00 мг и 100.00 мг, гипромеллоза 45,00 мг и 90.00 мг, лактозы моногидрат 4.90 мг и 9,80 мг, магния стеарат 1,25 мг и 2,50 мг, бутилгидрокситолуол 0,10 мг и 0,20 мг.

Описание

Таблетки 5 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением “NVR” на одной стороне и “5” на другой.

Таблетки 10 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением "NVR” па одной стороне и “UHE” на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L04AA18

Фармакодинамика

Активное вещество препарата Афинитор, эверолимус, является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счёт высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс РКВР12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов.

Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста — СЭФР). Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). При туберозном склерозе, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации в одном или обоих генах TSC1 и TSC2 ведут к образованию множественных гамартом различных локализаций.

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

Эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти пациентов с распространённым и/или метастатическим почечно-клеточным раком после прогрессии на антиангиогенной терапии на 67 %, выживаемость без прогрессирования заболевания составила 4,9 месяцев.

В течение 6 месяцев у 36 % пациентов, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияния симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

При применении эверолимуса у пациентов с распространёнными и/или метастатическими нейроэндокринными опухолями выживаемость без прогрессирования в течение 18 месяцев составила 34,2 %.

Активация mTOR сигнального пути ключевой адаптивный механизм развития резистентности к эндокринной терапии у пациенток с раком молочной железы.

Различные пути передачи сигнала активируются при развитии устойчивости к эндокринной терапии. Основным из них является PI3K/AKT/mTOR путь, который активизирован в клетках рака молочной железы, первично резистентных или потерявших чувствительность к эндокринной терапии ингибиторами ароматазы или антиэстрогенными препаратами.

Ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) при раке молочной железы с активацией пути PI3K/AKT/mTOR может восстанавливать чувствительность опухоли к эндокринной терапии. В исследованиях in vitro показано, что клетки опухоли при гормонозависимом и HER2+ раке молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, а противоопухолевая активность при комбинированной терапии эверолимусом и ингибитором ароматазы, АКТ или HER2 превышает таковую, оказываемую каждым компонентом в отдельности. Комбинированная терапия эверолимусом и ингибитором ароматазы позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования в 2,6 раз и, соответственно, на 64 % снизить вероятность прогрессирования заболевания и смерти.

Назначение эверолимуса пациентам с ангиомиолипомой почки/почек, ассоциированной с туберозным склерозом, ведёт к статистически значимому уменьшению объёма новообразования и замедлению прогрессирования ангиомиолипомы.

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация (Сmах) эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1-2 часа. Сmах при ежедневном приеме препарата изменяется пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. При приеме однократной дозы эверолимуса 20 мг и выше возрастание Сmах происходит менее чем пропорционально дозе, однако значение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата.

При приеме эверолимуса в дозе 10 мг в форме таблеток с пищей с высоким содержанием жиров AUC и Сmах препарата снижались соответственно на 22 % и 54%. Одновременный прием пищи с низким содержание жиров снижал AUC и Сmах на 32 % и 42%, соответственно. У здоровых добровольцев, получавших 9 мг эверолимуса однократно (в виде трёх диспергируемых таблеток в дозировке 3 мг) при приеме с пищей с высоким и низким содержанием жиров AUC эверолимуса снижалась на 11,7 % и 29,5%, соответственно, с уменьшением Сmах на 59,8 % и 50,2%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата в течение 24 часов (для обеих лекарственных форм).

Распределение

Процентное отношение концентрации эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17 % до 73%. Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20 % от его концентрации в цельной крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови пациентов с раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после внутривенного введения проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса гематоэнцефалического барьера, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через гематоэнцефалический барьер продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизменённом виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

Экскреция

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса большая часть (80 %) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5 %) выделялось почками. Неизменённое вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

После ежедневного приема эверолимуса величины AUC0-τ были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день. Равновесное состояние достигалось в пределах двух недель. Cmaxэверолимуса была пропорциональна дозе при применении препарата в дозах от 5 до 10 мг в день. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmах) составляло 1-2 часа.

При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0-τ и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. Период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме эверолимуса пациентами с нарушениями функции печени системное воздействие препарата повышается в 1,6, 2,0-3,3 и 3,6 раз, соответственно, при печёночной недостаточности лёгкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Необходима коррекция дозы эверолимуса при нарушении функции печени (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями. Посттрансплантационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации органов.

Пациенты в возрасте ≤18 лет

Применение эверолимуса у детей и подростков до 18 лет по показаниям: распространённый и/или метастатический почечно-клеточный рак и распространённые и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространённый рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом в отсутствие СЭГА, противопоказано.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

Существенного влияния возраста пациентов (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

Влияние расовой принадлежности

Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас при сходной функции печени не различается.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) (после приема внутрь) был в среднем на 20 % больше, чем у представителей европеоидной.

Влияние экспозиции на эффективность

Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4Е-ВР1 в ткани опухоли и Cmin эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состоянии после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата.

Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции eIF-4G было полным при всех значенияхCmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

Показания к применению

Распространённый и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.

Распространённые и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.

Гормонозависимый распространённый рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.

Ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата.

-Беременность и период кормления грудью.

-Детский возраст и подростковый возраст до 18 лет.

Не рекомендовано пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозиая мальабсорбция, так как лекарственная форма содержит лактозу.

Не рекомендуется одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-ГП.

Не рекомендуется одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса).

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.

Эверолимус не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пыо) за исключением случаев, когда польза от приема препарата превышает возможный риск.

Поскольку при применении производных рапамицина, включая препарат Афинитор может замедляться процесс заживления ран, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов перед хирургическими вмешательствами.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Афинитор противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.

Во время терапии препаратом Афинитор и минимум в течение 8 недель после завершения терапии пациенткам детородного возраста следует применять надёжные способы контрацепции.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Афинитор на фертильность мужчин и женщин, однако на основании результатов доклинических исследований можно сделать вывод, что терапия препаратом Афинитор может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Афинитор следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом.

Препарат Афинитор следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжёвывать или дробить. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности.

Распространённый и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространённые и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространённый рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.

Рекомендуемая доза препарата Афинитор составляет 10 мг один раз в сутки.

Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор при развитии нежелательных явлений

Коррекция тяжёлых и/или труднопереносимых нежелательных явлений (НЯ) может потребовать временного прекращения терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применить дозу приблизительно на 50 % меньше предыдущей.

В таблице № 1 отражены рекомендации по изменению дозы препарата при развитии НЯ. Тактика ведения пациента должна основываться на индивидуальной оценке пользы и риска с учетом особенностей каждого пациента.

Таблица 1. Рекомендации по изменению дозы препарата Афинитор при развитии нежелательных явлений

Нежелательная реакция

Степень тяжести1Рекомендации по изменению дозы и коррекции нежелательных явлений2Неинфекционный пневмонит

Степень 1 Отсутствие симптомов, за исключением рентгенологических признаков

Коррекция дозы не требуется. Контроль состояния.

Степень 2 Симптомы, не оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность

Прекращение терапии препаратом Афинитор, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Прекращение терапии препаратом Афинитор, если снижения степени тяжести симптомов до 1 степени не наступило в течение 3 недель.

Степень 3 Симптомы, оказывающие влияние на повседневную жизнедеятельность;

применение кислородотерапии

Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. При повторном развитии симптомов до 3 степени прекращение терапии препаратом Афинитор .Степень 4 Жизнеугрожающее состояние;

применение методов респираторной поддержки

Прекращение терапии препаратом Афинитор, исключение инфекционного процесса, при необходимости применение глюкокортикостероидов.

Стоматит

Степень 1 Симптомы лёгкой степени тяжести;

специальная диета не требуется

Коррекции дозы не требуется Полоскание рта неспиртосодержащими или водно-солевыми растворами (0,9 %) несколько раз в день.

Степень 2 Симптомы средней степени тяжести с сохранением способности к приему пищи внутрь и глотанию;

требуется специальная диета

Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в прежней дозе. При повторном развитии симптомов стоматита до 2 степени — прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в прежней дозе. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутил-аминобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для наружного применения3.Степень 3 Выраженные симптомы;

способность к приему пищи и жидкостей внутрь ограничена

Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Лечение анальгетиками для наружного применения (бензокаин, бутил-аминобензоат, тетракаина гидрохлорид, ментол или фенол) с/без глюкокортикостероидов для наружного применения3.Степень 4 Жизнеугрожающее состояние

Прекращение терапии препаратом Афинитор, лечение стоматита соответствующими методами.

Другая не гематологическая токсичность (исключая метаболические нарушения)Степень 1Коррекции дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Степень 2Коррекции дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. При непереносимости симптомов — прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Возобновление терапии препаратом Афинитор в прежней дозе.

Степень 3Прекращение терапии препаратом Афинитор до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Лечение соответствующими методами и контроль состояния. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. При повторном развитии симптомов до 3 степени прекращение терапии препаратом Афинитор

Степень 4Прекращение терапии препаратом, лечение соответствующими методами.

Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия)Степень 1Коррекции дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Степень 2Изменение дозы не требуется при переносимости симптомов. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Степень 3Временное прекращение терапии препаратом Афинитор. Возобновление терапии препаратом Афинитор в сниженной дозе. Лечение соответствующими методами и контроль состояния.

Степень 4Прекращение терапии препаратом Афинитор, лечение соответствующими методами.

1Степени тяжести: 1 = минимальные симптомы; 2 = умеренные симптомы; 3 = выраженные симптомы; 4 = жизнеугрожающие симптомы.

2Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50 % меньше предыдущей.

3Избегать применения препаратов, содержащих спирт, пероксид водорода, йод и производные чабреца в лечении стоматита (могут провоцировать усиление изъязвления в ротовой полости).

Применение одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП

При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП дозу препарата Афинитор следует снизить на 50 %. Дальнейшее уменьшение дозы может потребоваться при развитии тяжёлых и/или труднопереносимых нежелательных явлений.

При прекращении приема умеренного ингибитора изофермента СУРЗА4/Р-ГП следует обеспечить период выведения его из организма, по крайней мере, в течение 2-3 дней (среднее время выведения для наиболее часто используемых умеренных ингибиторов изофермента СУРЗА4/Р-ГП) до увеличения дозы препарата Афинитор. Дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной и через 2 недели измерить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Применение одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4

При применении препарата Афинитор одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться на основании фармакокинетических данных увеличение суточной дозы в 2 раза с шагом в 5 мг или меньше. Предполагается, что при указанном изменении дозы препарата Афинитор значение AUC будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4, отсутствуют. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 следует обеспечить период выведения его из организма, по крайней мере в течение 3-5 дней (адекватный период для значительного снижения индукции указанного изофермента), до снижения дозы препарата Афинитор к исходной дозе.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет: коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени возможно применение препарата Афинитор в лекарственной форме таблетки 2,5 мг в день.

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.

-У пациентов с нарушениями функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза - 5 мг в день;

при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.

-У пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда возможная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день.

В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы препарата Афинитор .

-У пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.

-У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза - 5 мг в день;

при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.

-У пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда возможная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день.

В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы препарата Афинитор .

Побочное действие

Распространённый и/или метастатический почечно-клеточный рак или меластатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространённый рак молочной железы

При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (ИЯ) (частота ≥ 10 %) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, тошнота, уменьшение аппетита, анемия, изменение восприятия вкуса, пневмонит, гипергликемия, уменьшение массы тела, зуд, астения, периферические отёки, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, головная боль.

Наиболее частыми НЯ 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100 - <1/10) были: стоматит, анемия, гипергликемия, повышенная утомляемость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, кожная сыпь, артериальная гипертензия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), пневмония.

Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор (в дозе 10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1 /10000), включая отдельные сообщения.

НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (включая пневмонию, опоясывающий лишай, сепсис, единичные случаи оппортунистических инфекций (аспергиллез, кандидоз, вирусный гепатит В)).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия;

часто — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения;

нечасто — панцитопения;

редко — истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — уменьшение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия;

часто — гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.

Нарушения психики: часто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — изменение восприятия вкуса, головная боль;

нечасто — потеря вкусовой чувствительности.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отёк век;

нечасто — конъюнктивит.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — хроническая сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: часто — кровотечение, повышение артериального давления (АД), кровотечения;

нечасто - «приливы», тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь лёгких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию лёгких, легочную токсичность), носовое кровотечение;

часто — кашель, одышка;

нечасто — легочная эмболия, кровохарканье;

редко — острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление слизистой оболочки языка и полости рта, глоссит, глоссалгию), диарея, тошнота;

часто — рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь, зуд;

часто — сухость кожи, поражение ногтевых пластин, алопеция, угревая сыпь, повышенная ломкость ногтевых пластинок, синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии, шелушение кожи, эритема, поражение кожи;

редко — ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия, почечная недостаточность;

нечасто — учащённое мочеиспускание в дневное время суток, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — нерегулярный менструальный цикл;

нечасто -аменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отёки;

часто — воспаление слизистых оболочек, повышение температуры тела;

нечасто — некардиогенная боль в груди;

редко — медленное заживление ран.

Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто — уменьшение массы тела.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥10 % (градация «очень часто», НЯ перечислены по мере убывания частоты встречаемости): снижение концентрации гемоглобина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, повышение концентрации глюкозы крови натощак, холестерина, триглицеридов, повышение активности ACT, гипофосфатемия, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина, гипокалиемия.

Большинство отклонений лабораторных показателей были лёгкой и средней степени тяжести. Тяжёлые (3-4 степени) отклонения включали: лимфопению, снижение концентрации гемоглобина, нейтропению, тромбоцитопению, лейкопению, повышение концентрации глюкозы крови, гипофосфатемию, гипокалиемию, повышение активности ACT, АЛТ, а также повышение концентрации креатинина, холестерина, триглицеридов в сыворотке крови

Побочные явления, выявленные в клинических исследованиях при применении препарата у пациентов с туберознымсклерозом

При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями ((частота ≥ 1/10), НЯ перечислены по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, аменорея, инфекции верхних дыхательных путей, гиперхолестеринемия, назофарингит, нерегулярный менструальный цикл, угревая сыпь, синусит, средний отит и пневмония. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3-4 степени тяжести (частота ≥ 1/100 - < 1/10) были: стоматит, аменорея, пневмония, нейтропсния, лихорадка, вирусный гастроэнтерит, воспаление подкожной жировой клетчатки.

Ниже представлены НЯ, возникавшие при применении препарата Афинитор (10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 -<1/100), редко (≥1/10000 -<1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов McdDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, средний отит, пневмония;

часто — инфекции мочевыводящих путей, фарингит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этнологии, гингивит, опоясывающий лишай;

нечасто — бронхит вирусной этиологии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

часто нейтропения, анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия;

часто — уменьшение аппетита, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, гипергликемия.

Нарушения психики: часто — раздражительность, агрессивность;

нечасто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, изменение восприятия вкуса.

Нарушения со стороны сосудов: часто — повышение артериального давления, лимфедема.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, носовые кровотечения;

нечасто — пневмонит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит (включая афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, губ, глоссит, боль в деснах);

часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе, боль в ротовой полости, метеоризм, запор, гастрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — акне;

часто — сыпь (включая сыпь, эритематозную сыпь, эритему, макуло-папуллезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь), акнеформный дерматит, сухость кожи;

нечасто — ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто протеинурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто — аменорея, нерегулярный менструальный цикл;

часто -влагалищное кровотечение, маточное кровотечение, киста яичника, опсоменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение концентрации лютсииизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови;

нечасто — повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови.

Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой ≥ 1/10 (по мере убывания частоты встречаемости)

Гематологические: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина в сыворотке крови, снижение абсолютного количества нейтрофилов, лейкопения, лимфоиения и тромбоцитопения.

биохимические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, АЛТ, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак, гипокалиемия.

Большинство из вышеуказанных нежелательных явлений были лёгкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести.

Отклонения тяжёлой степени (3-4 степени) включали:

гематологические: часто — снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, увеличение частичного тромбопластинового времени, лимфопения;

нечасто — лейкопения; - биохимические, часто — гипофосфатемия, повышение активности ЩФ, гинертриглицеридемия, повышение активности ACT; нечасто -гиперхолестеринемия, повышение активности АЛТ, снижение содержания калия в плазме крови, повышение концентрации глюкозы крови натощак.

Описание отдельных нежелательных явлений по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде

Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, некоторые с легальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрсссии.

Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек.

Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею).

Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом.

Отмечались случаи развития ангионевротического отёка как при одновременном применении с ингибиторами АПФ, так и при изолированном применении эверолимуса. Нежелательные явления, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит (в том числе интерстициальную болезнь лёгких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

О случаях передозировки препарата не сообщалось. В случае передозировки препарата Афинитор необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также применить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего эффлюкс из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют сизоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6.

Лекарственные средства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови:

ЛСИзменениеAUC и Сmахэверолимуса

Рекомендации по одновременному применению

Мощные ингибиторы СУРЗА4/Р-ГПКетоконазолAUC повышалось в 15,3 раз Сmах повышалось в 4,1 разОдновременное применение с препаратом Афнннтор не рекомендовано.

Итраконазол Позаконазол Вориконазол

Одновременное применение не изучено, ожидается значительное повышение концентрации эверолимуса.

Телитромицин Кларитромици нНефазодон

Ритонавир Атазанавир Саквинавир Дарунавир Индинавир Нелфи навир

Ингибиторы СУРЗА4/Р-ГП с умеренной активностью

ЭритромицинAUC повышалось в 4,4 раз Сmах повышалось в 2,0 раза

Соблюдать осторожность при одновременном применении, дозу препарата Афнннтор следует снизить.

ИматннибAUC повышалось в 3,7 раз Сmах повышалось в 2,2 раза

ВерапамилAUC повышалось в 3,5 раз Сmах повышалось в 2,3 разЦиклоспоринAUC повышалось в раз Сmах повышалось в раз Флуконазол Дилтиазем

Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса.

Дронедарон

Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса.

Ампренавир Фосампренавир

Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса.

Г рейпфрут, грейпфрутовый сок, плоды карамболы (тропической звезды), горький апельсин и другие продукты, влияющие на активность цитохрома P450 и Р-ГП.

Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса.

Одновременного применения с препаратом Афинитор следует избегать.

Мощные индукторы CYP3A4РифамиицинAUC уменьшалось на 63 % Сmах уменьшалось в 58 %Одновременного применения с препаратом Афинитор следует избегать. При необходимости одновременного применения следует увеличить дозу препарата Афинитор .Г люкокортикос тероиды (например, дексаметазон, преднизон, преднизолон)Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса.

Карбамазепин Фенобарбитал Фснитоин

Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса.

Эфавиренз Невирапин

Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса.

Зверобой продырявленный

Одновременное применение не изучено, ожидается значительное уменьшение концентрации эверолимуса.

Одновременное применение с препаратом Афинитор не рекомендовано.

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 декстрометорфана. Средняя стационарная Сmах эверолимуса при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений Ki эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Комбинированное применение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению Cmax мидазолама на 25 % и возрастанию AUC(o-inf)мидазолама на 30 %, при этом метаболическое отношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) и период полувыведения мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в желудочно-кишечном тракте, когда оба препарата принимаются в одно и то же время. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь ЛС, которые являются субстратами изофермента CYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других ЛС, являющихся субстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, внутривенно, подкожно и трансдермально.

Одновременное применение эверолимуса и эксеместана приводит к увеличению Сmах и С2ч последнего соответственно на 45 % и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространённым раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов. Влияние данного увеличения концентрации экссместана на его эффективность и безопасность маловероятно.

Комбинированное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению Cmin октреотида (со средним геометрическим 1,47), с незначительным влиянием на клинический эффект эверолимуса у пациентов с распространёнными нейроэндокринными опухолями.

Вакцинация

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации;

на фоне лечения препаратом Афинитор вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами.

Особые указания

Лечение препаратом Афинитор следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Во время терапии препаратом Афинитор и минимум в течение 8 недель после её окончания следует применять надёжные методы контрацепции.

До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии следует кон тролировать функцию почек, включая измерение концентрации азота мочевины крови, концентрации белка в моче или концентрации креатинина в сыворотке крови, проводить клинический анализ крови.

До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак. Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала лечения препаратом Афинитор .

До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов.

До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии следует контролировать содержание форменных элементов крови.

Неинфекционный пневмонит является класспецифичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь лёгких). В ряде случаев наблюдались тяжёлые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить при развитии таких неспецифичсских проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. При проведении дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита следует исключать оппортунистические инфекции, например, иневмоцистную пневмонию.

Пациенту следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки нсинфекционного пневмонита (при отсутствии или при наличии минимальных клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение препаратом Афинитор без коррекции дозы. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе на 50 % ниже исходной.

При развитии выраженных симптомов (степень 3 или 4) нсинфекционного пневмонита терапию препаратом Афинитор следует прекратить до снижения степени тяжести симптомов до 1 степени. Для купирования симптомов возможно применение глюкокортикостероидов. В зависимости от клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе на 50 % ниже исходной (см. Способ применения и дозы). При повторном развитии симптомов до 3 степени терапию препаратом Афинитор следует прекратить. Также получено сообщение о развитии пневмонита при приеме препарата Афинитор в сниженной дозе.

У пациентов, получающих с целью лечения неинфекционного пневмонита глюкокортикостероидные препараты, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития иневмоцистной пневмонии.

Препарат Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших препарат Афинитор, были описаны случаи развития местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, пневмоцистную пневмонию и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием сепсиса, дыхательной или печёночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении препарата Афинитор, быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу. Пациентам с инфекциями перед применением препарата Афинитор следует провести надлежащее лечение.

В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию препаратом Афинитор следует отменить и провести соответствующую противогрибковую терапию.

У пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор, наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать применения средств для полоскания полости рта, содержащих спирт, перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует использовать только в случае подтверждения грибковой инфекции.

У пациентов, получающих терапию эверолимусом, описаны случаи развития пневмоцистной пневмонии, некоторые с летальным исходом. Развитие пневмоцистной пневмонии может быть связано с одновременным применением глюкокортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов. В случае одновременного лечения глюкокортикостероидами или другими препаратами, угнетающими иммунную систему, следует рассмотреть возможность проведения профилактики развития пневмоцистной пневмонии.

Реакции гиперчувствительности при применении эверолимуса включали (но не ограничивались) анафилактический шок, одышку, покраснение кожных покровов, боль в грудной клетке или ангионевротический отёк (например, отёк дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).

Пациенты, получающие одновременное лечение ингибиторами АПФ могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отёка (например, отёка дыхательных путей или языка с/без нарушения функции дыхания).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования влияния препарата Афинитор на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных реакций на фоне приема препарата Афинитор (усталость, головокружение, сонливость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Форма выпуска

Таблетки по 5 мг и 10 мг.

По 10 таблеток в блистере. По 3, 6 или 9 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранение

При температуре не выше 30 °C, в сухом, защищённом от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Производитель

Novartis Pharma Stein, AG,

Швейцария

Ссылки на отдельные разделы инструкции препарата АФИНИТОР (ТАБЛЕТКИ)