АДЕМПАС - Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия

Риоцигуат выводится в основном через окислительный метаболизм, опосредованный системой изоферментов цитохрома P450 (изоферменты CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), а также в неизменённом виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации.

На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp/BCRP (Р-гликопротеина / белка резистентности рака молочной железы). Ингибиторы или индукторы этих ферментов и/или транспортных белков могут повлиять на эффективность риоцигуата.

In vitro было показано, что кетоконазол, классифицируемый как сильный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению на 150 % (диапазон до 370 %) средней AUC риоцигуата и увеличению Cmax на 46 %. Конечный период полувыведения увеличивался с 7,3 до 9,2 часов, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6,1 до 2,4 л/ч.

Таким образом, не рекомендовано одновременное применение препарата Адемпас с сильными ингибиторами множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) (см. раздел «Особые указания»).

Препараты, сильно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, должны применяться с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Из рекомбинантных изоферментов цитохрома, исследованных in vitro, изофермент CYP1A1 наиболее эффективно катализировал образование основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1A1 может приводить к усилению эффекта риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, сильные ингибиторы изофермента CYP1A1 следует применять с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), отнесенного к сильным ингибиторам изофермента CYP3A4, также являющегося ингибитором P-gp, умеренно повышало среднюю AUC риоцигуата на 41 % без существенного изменения Cmax. Такие изменения клинически незначимы.

Одновременное применение препаратов, повышающих pH желудочно-кишечного тракта, может привести к более низкой биодоступности при приёме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральной pH по сравнению с кислой средой.

Назначение до и во время терапии риоцигуатом ингибитора протонной помпы омепразола (40 мг один раз в сутки) снижает среднюю AUC риоцигуата на 26 %, а среднюю Cmax на 35 %. Данные изменения клинически незначимы.

Антациды необходимо принимать, по меньшей мере, через час после приёма риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34 %, а среднюю Cmax на 56 %.

Бозентан, который является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, вызывает снижение равновесной концентрации риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27 %, не оказывая при этом влияния на эффективность комбинации.

Одновременное применение риоцигуата и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов, содержащих Зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

Влияние риоцигуата на другие вещества

Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоферментов цитохрома (включая изофермент CYP3A4) или транспортных белков (например, P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro.

Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и маркерным субстратом изофермента CYP3A4 мидазоламом было продемонстрировано in vivo.

Было выявлено, что in vitro риоцигуат и его основной метаболит являются сильными ингибиторами изофермента CYP1A1. Таким образом, нельзя исключить клинически значимые лекарственные взаимодействия с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся путём метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

Фармакодинамические взаимодействия Нитраты

Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (таких как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2,5 мг в форме таблеток покрытых плёночной оболочкой наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0,4 мг, под язык), принятого через 4 и 8 часов после приёма риоцигуата (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ФДЭ-5

В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного артериального давления при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом. При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного артериального давления.

В экстрополяционном исследовании лекарственных взаимодействий с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократный приём риоцигуата (0,5 мг и 1 мг последовательно) привёл к суммированию влияния препаратов на гемодинамику. Дозы риоцигуата свыше 1,0 мг в этом исследовании не изучались.

Было проведено 12-недельное исследование применения комбинации стабильной дозы силденафила (20 мг 3 р/сут) и риоцигуата (в дозе 1,0–2,5 мг 3 р/сут) по сравнению с монотерапией силденафилом у 18 пациентов с ЛАГ. В продлённой фазе исследования (в отсутствие группы контроля) одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более высокой частоте отмены риоцигуата, преимущественно вследствие артериальной гипотензии. Не было получено доказательств благоприятного клинического эффекта данной комбинации в исследуемой популяции. Одновременный приём риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (таких как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Варфарин

Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на протромбиновое время. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с другими производными кумарина также не будет оказывать влияние на протромбиновое время.

Отсутствие фармакокинетических взаимодействий между риоцигуатом и субстратом изофермента CYP2C9 варфарином было продемонстрировано в условиях in vivo. Ацетилсалициловая кислота Риоцигуат не вызывал удлинение времени кровотечения, вызванного приёмом ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека.

На страницу препарата АДЕМПАС

Предыдущий пункт описания препарата АДЕМПАС

Следующий пункт описания препарата АДЕМПАС