АБРАКСАН - Фармакокинетика

Фармакокинетика (ФК) паклитаксела была изучена в клинических исследованиях при 30-минутной и 180-минутной инфузиях препарата Абраксан в дозах от 80 до 375 мг/м2. Значения площади под кривой «концентрация–время» (AUC) для паклитаксела возрастали линейно, от 2653 нг × ч/мл до 16736 нг × ч/мл, в диапазоне доз от 80 до 300 мг/ м2.

В исследовании с участием пациентов с распространёнными солидными опухолями, параметры ФК паклитаксела после в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м2 в течение 30 минут сравнивали с параметрами ФК после введения паклитаксела на основе растворителя в дозе 175 мг/м2 на протяжении 3 часов. Исходя из результатов анализа без учёта компартментов, клиренс паклитаксела (43 %) и объём его распределения (53 %) был выше при введении препарата Абраксан, чем паклитаксела на основе растворителя. Различий терминального периода полувыведения зарегистрировано не было.

В ходе исследования многократного в/в введения препарата Абраксан в дозе 260 мг/м2 12 пациентам внутрииндивидуальная вариабельность значений системной экспозиции паклитаксела (AUC) составила 19 % (разброс значений = 3,21 %–27,70 %). Признаков кумулирования паклитаксела при проведении нескольких курсов терапии не регистрировалось.

Распределение

После введения препарата Абраксан пациентам с солидными опухолями паклитаксел равномерно распределялся в клетках крови и плазме и на 94 % связывался с белками плазмы.

Связывание паклитаксела с белками оценивалось методом ультрафильтрации в рамках исследования сравнения у одного итого же больного. Доля свободного паклитаксела была достоверно выше при применении препарата Абраксан (6,2 %), чем при введении паклитаксела на основе растворителя (2,3 %). Это обеспечивало значительно более высокие значения экспозиции несвязанной фракции паклитаксела при введении препарата Абраксан, чем паклитаксела на основе растворителя, даже при сопоставимых значениях общей экспозиции. Этот феномен, вероятно, обусловлен отсутствием связывания паклитаксела с мицеллами Cremophor EL, что наблюдается при использовании паклитаксела на основе растворителя. Согласно опубликованным исследованиям, в которых in vitro оценивали связь паклитаксела (в концентрациях от 0,1 до 50 мкг/мл) с белками плазмы крови человека, присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не оказывало влияния на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Учитывая результаты популяционного анализа ФК данных, общий объём распределения составляет примерно 1741 л; большой объём распределения указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание паклитаксела с белками ткани.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени и срезов тканей человека было показано, что паклитаксел метаболизируется преимущественно с образованием 6α-гидроксипаклитаксела, а также двух дополнительных метаболитов, присутствующих в меньших количествах (3’-n-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-n- дигидроксипаклитаксела). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами системы цитохрома P450 CYP2C8, CYP3A4, и обоими CYP2C8 и CYP3A4, соответственно.

У больных метастатическим раком молочной железы после в/в капельного введения препарата Абраксан в течение 30 минут в дозе 260 мг/м2 средняя кумулятивная экскреция с мочой неизменённого активного вещества соответствовала 4 % от общей введённой дозы препарата;

менее 1 % от введённой дозы приходилось на выделяемые с мочой метаболиты 6α-гидроксипаклитаксел и 3’-n-гидроксииаклнтаксел, что свидетельствует о значительном внепочечном клиренсе препарата. Паклитаксел преимущественно элиминируется посредством печёночного метаболизма и экскреции с желчью.

При введении препарата в терапевтической дозе от 80 до 300 мг/м2, средний плазменный клиренс паклитакссла варьируется от 13 до 30 л/час/м2, а средний терминальный период полувыведения колеблется от 13 до 27 часов.

Нарушение функции печени

Результаты проведённых клинических исследований продемонстрировали, что печёночная недостаточность лёгкой степени (общий билирубин >1 до ≤1,5 × верхняя граница нормы, ВГН) не оказывала клинически значимого влияния на параметры ФК паклитаксела.

У пациентов с печёночной недостаточностью средней степени (общий билирубин >1,5 до ≤3 × ВГН) и тяжёлой степени тяжести (общий билирубин >3 до ≤5 × ВГН) отмечено снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22%-26% и увеличение среднего значения AUC паклитаксела примерно на 20 %.

Печёночная недостаточность не влияла на среднее значение Сmax паклитаксела. Кроме того, элиминация паклитаксела обратно пропорционально коррелировала с показателями общего билирубина, и прямо пропорционально — с показателями концентрации альбумина в плазме крови.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало отсутствие корреляции между функцией печени (по данным исходной концентрации альбумина или общего билирубина) и нейтропенией с учётом экспозиции препарата Абраксан.

ФК анализ не проводили у пациентов с общим билирубином >5 × ВГН или пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность лёгкой или средней степени (клиренс креатинина от ≥30 до <90 мл/мин) не оказывала клинически значимого влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и Сmax) паклитаксела.

Недостаточно данных фармакокинетического анализа для пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени, и отсутствуют данные для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пожилые пациенты

В популяционный анализ ФК препарата Абраксан были включены данные пациентов в возрасте от 24 до 85 лет. Результаты его показали, что возраст не оказывает существенного влияния па максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и Сmax) паклитаксела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространёнными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥65 лет могут быть в большей степени предрасположены к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии, хотя возраст не влиял на экспозицию паклитаксела в плазме.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ ФК препарата Абраксан продемонстрировал, что пол, раса (монголоидная в сравнении с европеоидной) и тип солидных опухолей не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию (AUC и Сmax) паклитаксела. AUC паклитаксела у пациентов с весом тела 50 кг примерно на 25 % ниже, чем у больных с весом тела 75 кг. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

На страницу препарата АБРАКСАН

Предыдущий пункт описания препарата АБРАКСАН

Следующий пункт описания препарата АБРАКСАН