АБАКАВИР КАНОН - Фармакокинетика

Всасывание

Абакавир быстро и хорошо всасывается при приёме внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира при приёме внутрь у взрослых составляет около 83 %. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) при приёме абакавира внутрь в виде таблеток составляет около 1,5 часа, а в виде раствора для приёма внутрь — примерно 1 час. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) для таблетированной формы абакавира не отличается от таковой для абакавира в виде раствора для приёма внутрь. При приёме таблетированной формы абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) при достижении равновесного состояния составляет в среднем 3 мкг/мл, а AUC в течение 12-часового интервала между приёмами доз — в среднем 6,02 мкг × ч/мл.

После однократного приёма таблеток абакавира в дозе 600 мг Сmax составляет в среднем около 4,26 мкг/мл, а AUC∞ — в среднем 11,95 мкг × ч/мл.

По данным исследования у 20 ВИЧ- инфицированных пациентов, принимавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза в сутки и только одну дозу (300 мг) перед 24-часовым периодом сбора проб для анализа, среднее геометрическое значение терминального периода полувыведения (T½) внутриклеточного карбовира-ТФ при равновесном состоянии составляет 20,6 ч (аналогичный показатель для концентрации абакавира в сыворотке — 2,6 ч). Равновесные фармакокинетические показатели при приёме абакавира 600 мг 1 раз в сутки были одинаковы с таковыми при приёме абакавира 300 мг 2 раза в сутки в клиническом исследовании с перекрёстным дизайном у 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг 1 раз в сутки по сравнению с приёмом абакавира 300 мг 2 раза в сутки (увеличение AUC в состоянии равновесия за 24 часа (AUC24, ss) на 32 %, максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия (Cmax 24, ss) на 99 %), что свидетельствует о возможности такого режима приёма препарата ВИЧ-инфицированными пациентами. Эффективность и безопасность абакавира при условии однократного приёма суточной дозы была показана в клиническом исследовании (CNA30021).

Приём пищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает Сmax, но не влияет на AUC. Поэтому абакавир можно принимать как с пищей, так и без неё. Приём измельчённой таблетки с небольшим количеством полутвёрдой пищи или жидкости не влияет на фармакокинетику и, следовательно, на клиническую эффективность. Это заключение основано на физико-химических и фармакокинетических параметрах действующего вещества и растворимости в воде таблеток абакавира, при этом предполагается, что пациент измельчит и добавит в пищу или жидкость всю таблетку и примет немедленно внутрь.

Распределение и связывание с белками плазмы крови

Объём распределения абакавира при внутривенном введении составляет около 0,8 л/кг, что свидетельствует о его способности легко проникать в ткани.

Исследования с участием ВИЧ- инфицированных пациентов показали, что абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом соотношение AUC абакавира в СМЖ к AUC абакавира в плазме крови составляет 30–44 %. В фармакокинетическом исследовании I фазы было установлено, что через 1,5 часа после приёма абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его средняя концентрация в СМЖ составила 0,14 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки концентрация препарата в СМЖ нарастала от 0,13 мкг/мл через 0,5–1 ч после приёма до 0,74 мкг/мл при её измерении через 3–4 ч после приёма абакавира. Таким образом, даже если концентрация абакавира, наблюдаемая в СМЖ через 4 часа после приёма препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки, не является максимально достигаемой при таком режиме терапии, она уже превышает IС50 (0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л) в 9 раз.

В исследованиях in vitro установлено, что в терапевтических дозах абакавир умеренно (примерно на 49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Это свидетельствует о том, что взаимодействие абакавира с другими препаратами путём их вытеснения из соединения с белками плазмы маловероятно.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, в неизменённом виде выделяется почками менее 2 % принятой дозы препарата. В организме человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5"-карбоновой кислоты и путём конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5"-глюкуронида, составляющих около 66 % от общего количества введенной дозы препарата. Эти метаболиты экскретируются почками.

Выведение

В среднем период полувыведения абакавира составляет около 1,5 ч. Длительный приём абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки не приводит к значимой кумуляции препарата. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83 % введённой дозы выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизменном виде, а оставшееся количество выводится через кишечник.

Особые группы пациентов

Дети

Абакавир хорошо и быстро всасывается в форме раствора для приёма внутрь и в форме таблеток при приёме внутрь у детей. Экспозиция абакавира в плазме крови была одинакова для обеих форм выпуска при одинаковой дозировке. У детей, получающих абакавир в форме раствора для приёма внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция абакавира в плазме крови была сходна с таковой у взрослых. У детей, получающих абакавир в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция абакавира а плазме была выше, чем у детей, получающих абакавир в форме раствора для приёма внутрь, в связи приёмом более высоких доз в мг/кг при приёме таблеток. Фармакокинетические исследования у детей показали, что приём препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателям AUC0–24 приёму такой же дозы препарата, разделённому на 2 раза в сутки.

Нет достаточных данных по безопасности для того, чтобы рекомендовать — применение абакавира у детей младше 3 месяцев. Существуют ограниченные данные, показывающие, что доза 2 мг/кг у новорождённых младше 30 дней обеспечивает подобное или большее значение показателей AUC по сравнению с дозой 8 мг/кг у детей старшего возраста.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пациентов пожилого возраста необходимо учитывать более частые нарушения функции печени, почек и сердца в этом возрасте, а также сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные препараты.

Пациенты с нарушением функции почек

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, менее 2 % его выводится почками в неизменённом виде. Фармакокинетика абакавира при терминальной стадии почечной недостаточности примерно такая же, как при нормальной функции почек. Поэтому при нарушении функции почек коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Абакавир метаболизируется в основном в печени. Результаты исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 1,89 раза и периода полувыведения — в 1,58 раза. На показатель AUC метаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет, однако скорость их образования и выведения при этом снижается.

Пациенты с нарушением функции печени лёгкой степени в терапевтических целях могут принимать 200 мг абакавира 2 раза в сутки.

Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени не изучалась, таким образом, применение абакавира не рекомендуется у этих групп пациентов.

На страницу препарата АБАКАВИР КАНОН

Предыдущий пункт описания препарата АБАКАВИР КАНОН

Следующий пункт описания препарата АБАКАВИР КАНОН