АБАКАВИР + ЛАМИВУДИН - Фармакодинамика

Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, что приводит к обрыву репликации. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина.

Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг два раза в день ежедневно и один раз за 24 часа до взятия материла для проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного периода полувыведения карбовира-ТФ при равновесном состоянии составляет 20,6 ч. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавира из плазмы в данном исследовании составило 2,6 ч. Равновесные фармакокинетические показатели при приёме абакавира 600 мг 1 раз в день были одинаковы с таковыми при приёме абакавира 300 мг дважды в день в перекрёстном клиническом исследовании на 27 ВИЧ-инфицированных пациентах. Внутриклеточное содержание карбовир-трифосфата в мононуклеарах периферической крови было выше при приёме абакавира в дозировке 600 мг 1 раз в день по сравнению с приёмом абакавира 300 мг дважды в день (увеличение площади под кривой «концентрация-время» в состоянии равновесия за 24 часа (AUC24, ss) на 32 %, максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия (Cmах 24, ss) — на 99 %). У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг один раз в день ежедневно, терминальный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 ч, а период полувыведения ламивудина из плазмы увеличился с 5 до 7 ч. Исследование показателей фармакокинетики ламивудина, принимаемого в дозе 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней по сравнению с приёмом ламивудина 150 мг дважды в день в течение 7 дней, проведённое на 60 здоровых добровольцах, показало, что значения AUC24, ss и Cmax 24, ss для внутриклеточной концентрации ламивудин-ТФ в мононуклеарах периферической крови были одинаковы, однако остаточная концентрация при приёме ламивудина 300 мг 1 раз в день были ниже, чем при приёме ламивудина 150 мг дважды в день. Вариабельность концентрации ламивудина-ТФ внутри клетки выше, чем в плазме. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приёме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира один раз в день ежедневно для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов (эффективность и безопасность данной комбинации при приёме препаратов один раз в день ежедневно была также подтверждена и в ходе опорного клинического исследования CNA30021).

Не отмечалось антагонизма противовирусной активности абакавира в культуре клеток при сочетании последнего с нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы ВИЧ (ИП) ампренавиром. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин).

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1- инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. Также в исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата, если резистентность к ламивудину у этих изолятов разовьётся впоследствии. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были получены в условиях in vitro. Эти изоляты характеризуются определёнными генотипическими изменениями в кодонах ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F).

Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения ингибирующей концентрации в отношении 50 % штаммов IC50 (повышение IC50 (ингибирующая концентрация в 50 % случаев) в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса) требуются множественные мутации вирусного генома.

Резистентные к абакавиру изоляты также могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину.

Развитие перекрёстной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например: ингибиторами протеазы (ИП) и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ)) маловероятно.

Изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к абакавиру были выделены у больных с неконтролируемой репликацией вируса, у которых предшествующее лечение другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) было неэффективно. Клинические изоляты вируса, имеющие три или более мутации, связанные с резистентностью к НИОТ, скорее всего также устойчивы к абакавиру. Перекрёстная резистентность, обусловленная M184V мутацией ОТ, ограничена классом нуклеозидных ингибиторов ОТ.

Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных изолятов ВИЧ-1, несущих только M184V мутацию.

На страницу препарата АБАКАВИР + ЛАМИВУДИН

Предыдущий пункт описания препарата АБАКАВИР + ЛАМИВУДИН

Следующий пункт описания препарата АБАКАВИР + ЛАМИВУДИН