АБАКАВИР+ЗИДОВУДИН+ЛАМИВУДИН - Фармакокинетика

Всасывание

При приёме внутрь ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина после приёма внутрь у взрослых составляет соответственно 80–85 %, 83 % и 60–70 %.

Приём пищи уменьшает скорость всасывания абакавира. зидовудина, ламивудина, приводя к небольшому снижению Cmax на 18–32 % и увеличению времени достижения максимальной концентрации (Tmax) примерно на 1 ч, но не отражается на степени всасывания AUC∞. Эти изменения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости, поэтому препарат "Абакавир+Зидовудин+Ламивудин" можно принимать как с пищей, так и натощак.

Распределение

Связывание ламивудина с основным белком плазмы крови, альбумином, незначительное (in vitro менее 36 % сывороточного альбумина), поэтому фармакокинетика ламивудина носит линейный характер. Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34–38 %. По данным исследований in vitro, абакавир в терапевтических дозах связывается с белками сыворотки примерно на 49 %. Взаимодействие активных компонентов препарата с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из соединения с белками плазмы крови маловероятно.

Ламивудин, абакавир и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер и обнаруживаются в спинномозговой жидкости (СМЖ). Отношение концентрации ламивудина и зидовудина в сыворотке к соответствующим концентрациям препаратов в СМЖ через 2–4 ч после приёма внутрь составляет в среднем около 0,12 для ламивудина и 0,5 для зидовудина. Истинная степень проникновения ламивудина в центральную нервную систему (ЦНС), также как и клиническое значение этого явления до настоящего времени не установлены.

По данным исследований у ВИЧ-инфицированных пациентов, абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом AUC абакавира в СМЖ составляет 30–44 % от AUC абакавира в плазме крови. В клиническом исследовании I фазы по изучению фармакокинетики абакавира показано, что через 1,5 часа после введения абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ составляет 0,14 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки его концентрация в СМЖ увеличивается с 0,13 мкг/мл через 0,5–1 ч после его введения до 0,74 мкг/мл через 3–4 ч. Таким образом, даже если концентрация абакавира в СМЖ через 4 ч после его введения в дозе 600 мг 2 раза в сутки не достигает максимума, она превышает IC50 (0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л) примерно в 9 раз.

Метаболизм

Так как лишь незначительная часть ламивудина метаболизируется в печени (5–10 %), а также из-за незначительного связывания с белками плазмы крови метаболические взаимодействия ламивудина с другими препаратами маловероятны. Ламивудин выводится в неизменённом виде путём почечной экскреции.

Зидовудин в основном метаболизируется в печени. Основным метаболитом зидовудина в плазме крови и моче является 5"-глюкуронид зидовудина, который выводится почками и составляет примерно 50–80 % от принятой дозы препарата. Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, только 2 % от принятой дозы выводится в неизменённом виде почками. У человека абакавир метаболизируется, в основном, под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5"-карбоновой кислоты и путём конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5"-глюкуронида, которые составляют около 66 % от общего количества, выделяемого через почки, препарата.

Период полувыведения (T½) ламивудина составляет 5–7 ч. Более 70 % ламивудина выводится почками с участием системы транспорта органических катионов, суммарный клиренс составляет в среднем около 0,32 л/ч кг. Пациентам с клиренсом креатинина равным 50 мл/ мин и менее, необходимо снижение дозы.

По данным исследований при внутривенном введении зидовудина, его конечный T½ в плазме крови составляет в среднем 1,1 ч, а средний системный клиренс — 1,6 л/ч кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию зидовудина. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек концентрация зидовудина в плазме крови возрастает.

Среднее значение T½ абакавира составляет около 1,5 ч. Длительное применение абакавира в дозе 300 мг внутрь 2 раза в сутки не приводит к существенной кумуляции абакавира. Метаболизируется абакавир в печени, его метаболиты выводятся, в основном, через почки. Около 83 % препарата в виде метаболитов и в неизменённом виде выводится почками, оставшееся количество — через кишечник.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

При обследовании пациентов с нарушенной функцией почек было показано, что выведение ламивудина замедляется вследствие снижения почечного клиренса. Если клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин. требуется адекватная коррекция режима дозирования.

Повышение концентрации зидовудина в плазме крови наблюдается при тяжёлом нарушении функции почек. Поскольку менее 2 % абакавира выводится почками в неизменённом виде, его фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Поскольку у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин) может потребоваться снижение дозы ламивудина и зидовудина, им рекомендуется применять ламивудин, зидовудин и абакавир в виде отдельных препаратов.

Пациенты с нарушением функции печени

Данных о применении абакавира+зидовудина+ламивудина у пациентов с нарушением функции печени нет. Немногочисленные данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о возможной кумуляции зидовудина в связи со снижением скорости образования глюкуронида. В исследованиях у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени не было выявлено существенных изменений фармакокинетики ламивудина.

Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Результаты исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени (класс A по Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 1,89 раза и T½ — в 1,58 раза. На показатель AUC метаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет, однако скорость их образования и выведения снижается. Поэтому доза абакавира должна быть снижена у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени не изучалась, поэтому применение препарата «Абакавир+Зидовудин+Ламивудин» противопоказано в данной группе пациентов.

На страницу препарата АБАКАВИР+ЗИДОВУДИН+ЛАМИВУДИН

Предыдущий пункт описания препарата АБАКАВИР+ЗИДОВУДИН+ЛАМИВУДИН

Следующий пункт описания препарата АБАКАВИР+ЗИДОВУДИН+ЛАМИВУДИН