АБАКАВИР+ЛАМИВУДИН САН - Фармакокинетика

Показано, что препарат Абакавир + Ламивудин Сан в форме таблеток биоэквивалентен абакавиру и ламивудину, применяемым в качестве монопрепаратов. Это подтверждено данными трёхстороннего перекрёстного исследования биоэквивалентности, в ходе которого здоровые добровольцы (n = 30) однократно принимали: абакавир+ламивудин (натощак), или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (натощак), или абакавир+ламивудин с пищей, содержащей большое количество жиров.

При приёме натощак не выявлено значимых различий в степени всасывания (определялась по площади под фармакокинетической кривой «концентрация- время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) каждого из компонентов. Также не выявлены клинически значимые изменения фармакокинетических параметров при приёме абакавира+ламивудина натощак или после еды. Представленные данные свидетельствуют о том, что абакавир+ламивудин можно принимать независимо от приёма пищи.

Фармакокинетические свойства ламивудина и абакавира описаны ниже.

Всасывание

Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после приёма внутрь.

Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при приёме внутрь составляет 83 % и 80–85 % соответственно. Среднее время до достижения максимальной концентрации в сыворотке (tmax) составляет около 1,5 ч и 1,0 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного приёма внутрь 600 мг абакавира средняя Cmax составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC∞ — 11,95 мкг х ч/мл. После многократного приёма внутрь 300 мг ламивудина один раз в сутки в течение семи дней средняя равновесная Cmax составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC24 — 8,87 мкг х ч/мл.

Распределение

Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. В исследованиях in vitro установлено, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир слабо или умеренно (~49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин характеризуется линейным изменением фармакокинетических показателей при применении в терапевтических дозах и слабо связывается с белками плазмы крови (менее 36 %). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами путём вытеснения их из связи с белками плазмы.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Установлено, что отношение AUC для СМЖ к AUC для плазмы крови составляет от 30 до 44 %. Максимальная концентрация абакавира при приёме препарата Абакавир + Ламивудин Сан в дозе 600 мг два раза в сутки в 9 раз превышает IC50 абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в СМЖ к его концентрации в сыворотке через 2–4 ч после приёма препарата Абакавир + Ламивудин Сан внутрь составляет примерно 12 %. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, а также клиническое значение этого явления не установлены.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется главным образом в печени, и менее 2 % принятой дозы препарата Абакавир + Ламивудин Сан выделяется почками в неизменённом виде. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путём конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида, составляющего около 66 % от введённой дозы препарата Абакавир + Ламивудин Сан. Указанные метаболиты экскретируются почками.

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизменённом виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, так как в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10 %) принятой дозы препарата Абакавир + Ламивудин Сан.

Выведение

Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 ч.

После многократного приёма абакавира внутрь (300 мг два раза в сутки) не наблюдается его значительного накопления. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно почками. В моче обнаруживается приблизительно 83 % принятой дозы абакавира в виде метаболитов и в неизменённом виде. Остальная часть выводится через кишечник.

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 ч. Средний системный клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую его часть составляет почечный клиренс (более 70 %), осуществляемый через систему транспорта органических катионов.

Особые группы пациентов

Дети

Абакавир быстро и хорошо всасывается при применении у детей в форме таблеток и раствора для приема внутрь. Продемонстрировано, что экспозиция абакавира в плазме крови одинакова для обеих лекарственных форм при одинаковой дозировке. У детей, получающих абакавир в форме раствора для приёма внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, достигается такая же экспозиция абакавира в плазме крови, как и у взрослых. У детей, получающих абакавир в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция абакавира в плазме крови выше, чем у детей, получающих абакавир в форме раствора для приёма внутрь, поскольку в форме таблеток применяют более высокие дозы в мг/кг.

Фармакокинетические исследования с участием детей показали, что применение препарата 1 раз в сутки эквивалентно по показателю AUC24 применению такой же общей суточной дозы препарата, содержащего абакавир+ламивудин, разделённой на 2 приёма, как для раствора для приёма внутрь, так и для таблеток.

Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58–66 %) была ниже и более вариабельна у детей в возрасте до 12 лет. У детей при применении ламивудина в форме таблеток достигаются более высокие значения AUC∞ и Cmax ламивудина в плазме крови, чем при применении в форме раствора для приёма внутрь. У детей, получающих ламивудин в форме раствора для приёма внутрь в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови находится в диапазоне значений, наблюдаемых у взрослых. У детей, получающих ламивудин в форме таблеток для приёма внутрь в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования, достигается более высокая экспозиция ламивудина в плазме крови, чем у детей, получающих раствор для приёма внутрь, в связи с применением более высоких доз в мг/кг и более высокой биодоступностью при приёме таблеток. В исследованиях фармакокинетики с участием детей продемонстрировано, что при приёме препарата 1 раз в сутки AUC24 эквивалентна таковой при приёме препарата два раза в сутки при одинаковой общей суточной дозе как для раствора для приёма внутрь, так и для таблеток.

Пациенты с нарушением функции печени

Имеются данные по фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при их применении в виде отдельных препаратов. Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд- Пью). В ходе исследования установлено, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1,89 раза, а период полувыведения — в 1,58 раза. При заболеваниях печени AUC метаболитов препарата Абакавир + Ламивудин Сан не изменялась, однако скорость их образования и выведения снизилась.

Пациентам с нарушениями функции печени лёгкой степени, вероятно, потребуется уменьшение дозы абакавира. Поэтому для лечения таких пациентов следует применять монопрепарат абакавира. Применение препарата Абакавир + Ламивудин Сан у таких пациентов противопоказано.

Исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней или тяжёлой степени не проводились. Предполагается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме крови будет вариабельной и существенно повышенной. В связи с этим применение препарата Абакавир + Ламивудин Сан противопоказано у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени.

Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени, свидетельствуют о том, что значительные изменения фармакокинетических показателей препарата Абакавир + Ламивудин Сан при нарушении функции печени не происходят.

Пациенты с нарушением функции почек

Имеются данные по фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при их применении в виде отдельных препаратов. Абакавир метаболизируется главным образом в печени, примерно 2 % абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек и у пациентов с нормальной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушенной функцией почек концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) возрастает за счёт снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы ламивудина у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, таким пациентам следует назначать монопрепарат ламивудина.

Применение препарата Абакавир + Ламивудин Сан у таких пациентов противопоказано.

На страницу препарата АБАКАВИР+ЛАМИВУДИН САН

Предыдущий пункт описания препарата АБАКАВИР+ЛАМИВУДИН САН

Следующий пункт описания препарата АБАКАВИР+ЛАМИВУДИН САН